Développement d'un nouvel outil de prévision des risques pour les patients des services d'urgence présentant des symptômes de maladie coronarienne

Arrière-plan

Les douleurs thoraciques et les symptômes de maladie coronarienne sont une cause fréquente de présentation aux urgences <REF>. La question clinique clé abordée dans l'urgence est de savoir si ces patients souffrent d'un infarctus aigu du myocarde (IM), qui est associé à un risque de mortalité à 30 jours de 6,1 %2. Par conséquent, les patients se présentant aux urgences avec des douleurs thoraciques et des symptômes d'un éventuel IM subissent généralement des examens approfondis, notamment une évaluation clinique et des tests avec des électrocardiogrammes et une mesure de la troponine cardiaque sanguine. Parmi les patients évalués aux urgences pour des douleurs thoraciques, jusqu'à 10 % reçoivent un diagnostic d'IM et sont admis à l'hôpital. 5 % supplémentaires sont admis pour des examens en raison d'un angor instable, d'un syndrome de douleur thoracique ou d'autres symptômes associés à une sténose coronarienne critique qui manifeste une augmentation de la concentration de troponine3.

Les 85 % restants des patients, qui ont eu un IM et d'autres diagnostics à haut risque exclus aux urgences, présentent un risque à court terme d'événements cardiaques indésirables majeurs (MACE : décès, IM ou revascularisation) de 2,5 % ou moins1,4. ,5. Des lignes directrices récentes renforcent le fait que les patients présentant un faible risque de MACE n'ont pas besoin de subir des tests supplémentaires pour diagnostiquer une maladie coronarienne au moment de leur première visite à l'hôpital. Cependant, au Canada, jusqu'à 40 % de ces patients sont orientés vers des tests cardiaques ambulatoires après leur sortie du service d'urgence afin de dépister une maladie coronarienne non diagnostiquée4,6-8. Aux États-Unis, jusqu'à 70 % des patients présentant un faible risque de MACE subissent des tests supplémentaires, souvent en milieu hospitalier 12-14,35. Il s’agit d’une utilisation inefficace des ressources de santé. Ce modèle de test de faible valeur est dû au recours à des scores de risque obsolètes qui surestiment le risque de MACE, ou à l'utilisation d'une estimation « instinctive » de la probabilité pré-test de maladie coronarienne, basée sur la présence de facteurs de risque traditionnels de maladie coronarienne.

Notre objectif est de dériver et de valider en interne un nouvel outil de prédiction des risques pour prédire avec précision le MACE à 30 jours chez les patients atteints de douleurs thoraciques chez lesquels l'IM a été exclu et dont la sortie du service d'urgence est envisagée. Cet outil de prédiction des risques guidera les décisions rationnelles et rentables quant aux patients qui devraient être référés pour des tests cardiovasculaires supplémentaires après une évaluation approfondie du service d'urgence pour les douleurs thoraciques. Ce nouveau score de risque innovera par rapport aux scores de risque existants en intégrant des tests de troponine à haute sensibilité, tenant compte spécifiquement du sexe et des facteurs de risque liés au sexe, ainsi que de la présence d'une maladie coronarienne préexistante.

Méthodes

Nous suivrons des méthodes largement acceptées pour le développement du score de risque42 pour dériver et valider en interne un nouveau score de risque pour la prédiction du MACE à 30 jours chez les patients atteints de dysfonction érectile souffrant de douleurs thoraciques et dont l'IM a été exclu, en utilisant une étude de cohorte observationnelle prospective et multicentrique.

Paramètre

Le recrutement aura lieu dans les services d'urgence des grands hôpitaux universitaires du Canada : Foothills Medical Centre, South Health Campus et Rockyview General Hospital, Calgary ; Centre des sciences de la santé de London (campus universitaire et Victoria), Londres ; Centre des sciences de la santé de Kingston, Kingston; Sinaï Santé, Toronto; Hôpital Sunnybrook, Toronto; l'Hôpital d'Ottawa (Campus Civic et Général), Ottawa; Hôpital général de Vancouver et Hôpital St. Paul's, Vancouver; Centre des sciences de la santé QEII, Halifax. Chacun de ces services d'urgence recense chaque année plus de 60 000 patients, dont au moins 3 000 patients subissent une évaluation annuelle des douleurs thoraciques. Des patients consécutifs seront recrutés pendant que le personnel de recherche est présent aux urgences, de 8h à 20h, 7 jours/semaine dans la plupart des sites. Les médecins des urgences seront invités à collecter des données indépendamment du personnel de recherche pendant les heures où le personnel de recherche n'est pas présent. Les patients éligibles recevront les soins habituels fournis par les cliniciens du service d'urgence. L'ECG et les tests de laboratoire seront effectués selon la pratique clinique habituelle.

Cette étude tirera parti de l'infrastructure de collecte et de gestion des données du Réseau canadien de recherche sur les urgences (). Il s'agit du plus grand réseau de recherche sur les urgences au Canada, formé pour recueillir systématiquement des données sur les patients testés pour le SRAS-CoV-2 dans 50 urgences canadiennes. Le CEDRN a accumulé des données sur plus de 203 000 patients testés pour le SRAS-CoV-2 et ses données ont été utilisées pour développer des scores de risque pour une variété de résultats liés au COVID46-48. CEDRN dispose d'une plateforme de gestion de données REDCap établie et d'un environnement analytique sécurisé.

Soutien financier, inscription aux études et examen éthique

Ce projet est soutenu par une subvention de projet des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC, PJT-191778).

Le protocole a été approuvé par le comité conjoint d'éthique de la recherche en santé de l'Université de Calgary (REB-24-0536) avec une renonciation à l'exigence de consentement éclairé. L'étude sera approuvée avec une dispense de l'exigence de consentement dans toutes les institutions participantes.

Population de patients

Nous recruterons des patients adultes (âgés de plus de 25 ans) se présentant à l'urgence avec des douleurs thoraciques ou des symptômes compatibles avec une maladie coronarienne, mais qui n'ont pas d'IM ou de diagnostic alternatif clair. Notre limite d'âge est cohérente avec la littérature antérieure, démontrant un très faible risque de maladie coronarienne symptomatique en dessous de 25 ans.

Critères d'inclusion

1. Symptômes de douleur thoracique ou de suspicion d'ischémie cardiaque ;
2. 25 ans ou plus ;
3. Concentration de Hs-cTn inférieure aux critères diagnostiques de l'infarctus du myocarde, tels que spécifiés dans la quatrième définition universelle du MI49 ;

Critères d'exclusion

1. Modifications ischémiques aiguës de l'ECG (élévation ou dépression du segment ST, nouvelle inversion de l'onde T, nouveau bloc de branche gauche ; ondes T de Wellen/DeWinter) ;
2. Diagnostic alternatif identifié dans l'urgence (par ex. pneumonie, embolie pulmonaire, dissection aortique, pancréatite ; péri/myocardite);
3. Syndrome coronarien aigu ou revascularisation au cours des 30 jours précédents ;
4. Durée de vie attendue <6 mois par clinicien traitant.

Recrutement des participants Les patients éligibles seront inscrits en utilisant une renonciation au consentement, conformément aux lignes directrices canadiennes en matière d'éthique de la recherche <REF TCPS2> pour la recherche qui ne présente qu'un risque minimal pour les participants, afin de limiter les biais de sélection. Variables et résultats de la collecte de données

Symptômes et variables cliniques, y compris la probabilité pré-test de maladie coronarienne symptomatique sera enregistrée par les médecins du service d'urgence. La collecte de données auprès des médecins utilisera plusieurs approches, en fonction des flux de travail spécifiques au site. Les sites utiliseront une combinaison de : 1) Saisie directe de données dans un outil de collecte de données REDCap lié au dossier médical électronique du site ou à partir de codes QR affichés à l'urgence ; 2) Des modèles de documentation clinique standardisés qui incluent toutes les variables enregistrées par les médecins ; 3) Formulaires papier de collecte de données à transcrire dans REDCap par le personnel de recherche du site ; 4) Formulaires de collecte de données remplis par le personnel ou par les patients et vérifiés par les médecins, le médecin remplissant des champs spécifiques. Les données démographiques, l'ECG et les résultats de laboratoire seront enregistrés sur un formulaire de collecte de données à l'urgence rempli lors de la visite d'index à l'urgence par le personnel de recherche local. Les données démographiques de tout patient éligible manqué seront quantifiées pour vérifier l'absence de biais de sélection.

Résultats

Le principal résultat de l'outil de prédiction sera l'incidence du MACE dans les 30 jours suivant la visite d'indexation à l'urgence. MACE est défini comme une mortalité toutes causes confondues, un IM ou une revascularisation (pontage coronarien non électif ou intervention coronarienne percutanée). Les critères de jugement secondaires incluent les composants individuels du MACE : mortalité toutes causes confondues, IM et revascularisation dans les 90 jours suivant la visite d'indexation à l'urgence.

Les résultats seront d'abord vérifiés en interrogeant les dossiers médicaux et les bases de données administratives des hôpitaux participants. Cette approche a été robuste dans les études antérieures menées par cette équipe43,50-55 et permettra d'identifier la plupart des résultats car les sites participants sont les centres de revascularisation coronarienne de leur région géographique. Les résultats survenant à l'extérieur des sites participants seront vérifiés en établissant des liens avec les statistiques de l'état civil provinciales, la Base de données sur les congés des patients (BDCP) et les bases de données du Système national d'information sur les soins ambulatoires (SNISA) via l'Institut canadien d'information sur la santé. Algorithmes d'identification des résultats cardiovasculaires utilisant ces sources de données administratives. ont été précédemment validés et utilisés dans des études antérieures7,8,56. Tous les résultats seront évalués de manière centralisée par un comité composé de cardiologues et de médecins urgentistes.

Flux et gestion des données

La plateforme de gestion de données basée sur REDCap du CEDRN, hébergée dans un environnement de recherche sécurisé à PopDataBC, sera utilisée pour la gestion et l'analyse des données. Toutes les données seront soit directement saisies par les médecins, soit saisies par les sites participants dans un formulaire de rapport de cas électronique développé à l'aide de la plateforme électronique de capture de données REDCap.

Une fois l'assurance qualité des données terminée dans la base de données REDCap, les données seront transférées vers un environnement de recherche sécurisé hébergé chez PopDataBC. Cet environnement de recherche sécurisé sera accessible uniquement aux analystes de l'étude disposant d'une clé d'accès électronique et sera utilisé comme plateforme analytique.

Aucun identifiant de participant ne sera transféré à la base de données REDCap. Chaque site conservera une liste principale d'études contenant l'identifiant d'étude unique du participant et son numéro de santé provincial pour le couplage.

Les sites transféreront cette liste principale au site de coordination provincial du CEDRN (Hôpital général de Vancouver/UBC, Centre médical Foothills/Université de Calgary, Hôpital général de Kingston/KGH). Ces données seront ensuite envoyées de manière sécurisée à l'ICIS pour être couplées aux ensembles de données administratives. L'ICIS transférera ensuite en toute sécurité les données sur les résultats anonymisées (contenant uniquement l'identifiant unique de l'étude du participant) vers l'environnement de recherche sécurisé PopDataBC.

3.6 Analyse : Dérivation de règles de prédiction et validation interne

Des statistiques descriptives (moyennes, écart type, fréquence et/ou pourcentages) seront utilisées pour résumer les caractéristiques démographiques et cliniques des patients. Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients seront utilisées pour prédire la probabilité des patients d'avoir un MACE à 30 jours.

Pour les prédicteurs continus, des splines cubiques restreintes et des fonctions de loess seront utilisées pour évaluer la forme fonctionnelle la plus appropriée de la relation entre chaque variable continue et le résultat MACE. Hs-cTn sera modélisé de différentes manières (par exemple, valeur absolue, multiples de la limite de quantification, proportion du 99e percentile plutôt que de la concentration absolue, changement absolu/relatif par rapport à la ligne de base). Les membres de l’équipe ont déjà développé des approches analytiques pouvant combiner différents tests hs-cTn pour développer un outil pronostique57. L'association de chaque forme fonctionnelle de variable de troponine avec le résultat quantifié et la variable de troponine ayant la plus forte association avec le résultat sera incluse dans le modèle multivariable. Pour éviter le surapprentissage dû à un grand nombre de variables candidates et pour développer un score de risque convivial qui peut facilement être utilisé au chevet du patient, certaines variables peuvent être combinées en prédicteurs composites. Par exemple, plutôt que d’inclure tous les facteurs de risque coronarien dans un modèle, nous créerons une variable catégorielle composite indiquant la présence de trois facteurs de risque coronariens ou plus, au lieu d’inclure chaque facteur de risque individuel dans le modèle. Plutôt que d'inclure toutes les variables granulaires des symptômes, nous pouvons créer une variable composite « symptômes angineux classiques ». Ceux-ci seront créés avec la contribution de cliniciens experts pour garantir la sensibilité et l'utilité pour les utilisateurs finaux.

Le modèle de prédiction du risque MACE sera développé à l'aide d'un modèle de régression logistique qui inclut les caractéristiques démographiques et cliniques des patients comme prédicteurs candidats. Les données actuelles suggèrent que les modèles de régression ont une précision prédictive comparable à celle des algorithmes d’apprentissage automatique pour la prédiction des risques58,59. Pour ajuster l'ensemble de prédicteurs le plus parcimonieux qui maximise la précision prédictive du modèle, la méthode LASSO sera utilisée. LASSO est une technique d'estimation pénalisée qui permet simultanément une sélection de variables et un retrait de coefficient pour atténuer le surajustement60. Grâce à ce processus de sélection et de retrait, LASSO peut également gérer efficacement la colinéarité. Les interactions entre le sexe et d'autres variables prédictives seront quantifiées et, si cela est indiqué, des modèles spécifiques au sexe seront créés.

Les performances discriminatoires du modèle seront évaluées en utilisant la sensibilité, la spécificité, l'aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (AUC) et le score F1. Pour tenir compte du déséquilibre dans l'ensemble de données, la classification de chaque individu basée sur la régression logistique sera pondérée en utilisant l'inverse du rapport entre la taille du groupe « Événement » et celle du groupe « Aucun événement » comme pénalité pour une mauvaise classification de chaque individu. Par exemple, le coût d’une mauvaise classification d’un patient présentant un risque élevé de MACE en 30 jours sera plus élevé que le coût d’une mauvaise classification d’un individu présentant un faible risque de MACE. Les performances d'étalonnage du modèle seront dérivées à l'aide du score de Brier et graphiquement. Dans ce dernier cas, nous comparerons graphiquement la proportion prévue et observée du résultat entre les déciles des probabilités prédites du modèle.

Pour valider en interne le modèle de risque MACE de 30 jours, une validation croisée répétée 10 fois sera utilisée. Cela se fera en divisant aléatoirement les données dans un rapport de 9 : 1, en reformant le modèle dans les neuf dixièmes des données et en estimant la précision dans le dixième. Ce processus sera répété 10 fois. La précision finale du modèle est obtenue grâce aux mesures moyennes de discrimination et d'étalonnage (AUC, sensibilité, spécificité, score F1, score Brier). Nous validerons en externe le modèle formé dans une cohorte temporellement et géographiquement distincte de patients éligibles dans une étude future.

Un score de risque basé sur un nombre entier sera créé à partir du modèle de prédiction en générant des scores de points basés sur des coefficients de régression61,62. Cela simplifiera l'estimation du risque du patient en attribuant des valeurs entières à chaque niveau de chaque prédicteur, permettant ainsi aux cliniciens d'estimer facilement le risque en additionnant les nombres entiers. La discrimination et l'étalonnage du score basé sur un nombre entier seront évalués comme ci-dessus, et la sensibilité et la spécificité à différents seuils de score seront quantifiées.

Nous comparerons les performances du nouveau score de risque (sensibilité, spécificité, proportion de patients classés à faible risque) aux scores de risque existants à l'aide d'indices de reclassement nets et d'analyses de courbes de décision. Nous comparerons les modèles de référence observés chez les médecins aux modèles de référence attendus sur la base du score de risque basé sur un nombre entier. Nous effectuerons également des analyses de sensibilité stratifiant les sites par taux de tests ambulatoires pour identifier toute différence dans les taux de résultats attribuables aux modèles de test et effectuerons des analyses secondaires pour valider le score de risque dans des échantillons provenant de sites à taux de référence élevé ou faible. Toutes les analyses seront effectuées à l'aide du logiciel Python (version 2.7, disponible sur www.python.org) et R (R-project.org). PopDataBC intègre RStudio pour l'analyse dans son environnement de recherche sécurisé.

3.7 Taille et précision de l’échantillon

Les scores de risque actuels, lorsqu’ils sont utilisés conjointement avec les tests hs-cTn, ont une spécificité ne dépassant pas 60 %29. Notre objectif est de développer un score avec une spécificité de 70%. Cette analyse est conçue pour maximiser la spécificité tout en maintenant une sensibilité fixe. Nous proposons une sensibilité cible de 98,5 % pour un score dichotomisé, car il s'agit de la norme selon laquelle d'autres scores de risque ont été développés24,26 et se rapproche de la tolérance au risque documentée par les médecins urgentistes de 1 à 2 % pour les événements cardiaques manqués64. Les données d'une étude portant sur 1 184 patients de notre site principal50,51 suggèrent que le risque de MACE à 30 jours chez les patients atteints d'IM exclus de l'utilisation de troponine haute sensibilité est d'environ 2,5 %. Nous estimerons de manière prudente le risque MACE à 30 jours dans notre cohorte à 2 % aux fins du calcul de la taille de l'échantillon, ce qui nécessitera une grande cohorte pour garantir une précision acceptable autour de notre sensibilité cible. Un échantillon de 6 350 patients, avec 127 événements, donnerait une précision acceptable autour d'une sensibilité cible de 98,5 % pour un score de risque dichotomisé. L'étude sera maîtrisée en termes de spécificité, avec une excellente précision autour d'une gamme d'estimations ponctuelles de spécificité. L'annexe 3 détaille la précision de diverses combinaisons de sensibilité et de spécificité avec différentes permutations de taille d'échantillon et de taux MACE sur 30 jours. Chaque site participant a de l'expérience dans le recrutement de patients souffrant de douleurs thoraciques dans des études observationnelles antérieures1,4,41,50-52,63,65,66. Chaque site a pu recruter environ 600 patients par an dans les études précédentes. Pour atteindre un échantillon total de 6 350 patients, les dix sites nécessiteront de manière conservatrice 18 mois de recrutement.