Utvikling av et nytt verktøy for risikoprediksjon for akuttmottakspasienter Symptomer på koronarsykdom

Bakgrunn

Brystsmerter og symptomer på koronarsykdom er en vanlig årsak til presentasjon til akuttmottak <REF>. Det sentrale kliniske spørsmålet som tas opp i ED er om disse pasientene har akutt hjerteinfarkt (MI), som er assosiert med en 30-dagers dødelighetsrisiko på 6,1 %2. Derfor gjennomgår pasienter som kommer til akuttmottaket med brystsmerter og symptomer på mulig MI vanligvis omfattende undersøkelser, inkludert klinisk evaluering og testing med elektrokardiogrammer og troponinmålinger i blodet. Blant pasienter som er evaluert i ED for brystsmerter, er opptil 10 % diagnostisert med MI og innlagt på sykehus. Ytterligere 5 % blir innlagt for undersøkelser på grunn av bekymring for ustabil angina, et syndrom med brystsmerter eller andre symptomer assosiert med kritisk koronar stenose som viser en økning i troponinkonsentrasjonen3

De resterende 85 % av pasientene, som har hatt hjerteinfarkt og andre høyrisikodiagnoser utelukket i ED, har en kortsiktig risiko for alvorlige uønskede hjertehendelser (MACE: død, hjerteinfarkt eller revaskularisering) på 2,5 % eller mindre1,4 ,5. Nyere retningslinjer forsterker at pasienter med lav risiko for MACE ikke trenger å gjennomgå ytterligere tester for å diagnostisere koronarsykdom på tidspunktet for deres første sykehusmøte. Men i Canada blir så mange som 40 % av disse pasientene henvist til poliklinisk hjertetesting etter ED-utskrivning for å screene for udiagnostisert koronarsykdom4,6-8. I USA gjennomgår opptil 70 % av pasientene med lav risiko for MACE ytterligere testing, ofte som inneliggende pasienter 12-14,35. Dette er en ineffektiv bruk av helseressurser. Dette testmønsteret med lav verdi er drevet av avhengighet av utdaterte risikoscore som overestimerer risikoen for MACE, eller bruk av "magefølelse"-estimering av pre-test sannsynlighet for koronarsykdom, basert på tilstedeværelsen av tradisjonelle koronarsykdomsrisikofaktorer.

Målet vårt er å utlede, og internt validere, et nytt risikoprediksjonsverktøy for nøyaktig å forutsi 30-dagers MACE blant ED-pasienter med brystsmerter der MI er utelukket og vurderes for ED-utskrivning. Dette risikoprediksjonsverktøyet vil veilede rasjonelle, kostnadseffektive beslutninger rundt hvilke pasienter som bør henvises til ytterligere kardiovaskulær testing etter en grundig ED-evaluering for brystsmerter. Denne nye risikoskåren vil innovere sammenlignet med eksisterende risikoskåre ved å integrere høysensitiv troponintesting, spesifikt redegjørelse for kjønn og kjønnsrelaterte risikofaktorer, og tilstedeværelsen av allerede eksisterende koronarsykdom.

Metoder

Vi vil følge bredt aksepterte metoder for utvikling av risikoskår42 for å utlede, og internt validere, en ny risikoscore for prediksjon av 30-dagers MACE blant ED-pasienter med brystsmerter som har fått MI utelukket, ved å bruke en prospektiv, multisenter observasjonskohortstudie.

Innstilling

Rekruttering vil finne sted i ED-ene til store akademiske sykehus over hele Canada: Foothills Medical Centre, South Health Campus og Rockyview General Hospital, Calgary; London Health Sciences Centre (University and Victoria Campus), London; Kingston Health Sciences Centre, Kingston; Sinai Health, Toronto; Sunnybrook sykehus, Toronto; Ottawa Hospital (Civic and General Campus), Ottawa; Vancouver General and St. Paul's Hospitals, Vancouver;QEII Health Sciences Centre, Halifax. Hver av disse ED-ene har en årlig folketelling på over 60 000 pasienter, inkludert minst 3000 pasienter som gjennomgår evaluering for brystsmerter årlig. Påfølgende pasienter vil bli rekruttert mens forskningspersonell er til stede i akuttmottaket, fra kl. 08.00 til 20.00, 7 dager i uken på de fleste steder. ED-leger vil bli bedt om å samle inn data uavhengig av forskningspersonell i timer som forskningspersonell ikke er til stede. Kvalifiserte pasienter vil motta vanlig behandling gitt av ED-klinikere. EKG og laboratorietesting vil bli utført i henhold til vanlig klinisk praksis.

Denne studien vil utnytte datainnsamlingen og styringsinfrastrukturen til Canadian Emergency Research Network (). Dette er Canadas største ED-forskningsnettverk, dannet for systematisk å samle inn data om pasienter testet for SARS-CoV-2 ved 50 kanadiske ED-er. CEDRNs har samlet inn data om over 203 000 pasienter testet for SARS-CoV-2, og dataene har blitt brukt til å utvikle risikoscore for en rekke COVID-relaterte utfall46-48. CEDRN har en etablert REDCap dataadministrasjonsplattform og et sikkert analytisk miljø.

Økonomisk støtte, studieregistrering og etikkgjennomgang

Dette prosjektet er støttet av et prosjektstipend fra Canadian Institutes of Health Research (CIHR, PJT-191778).

Protokollen ble godkjent av University of Calgary Conjoint Health Research Ethics Board (REB-24-0536) med frafallelse av kravet om informert samtykke. Studien vil bli godkjent med fravikelse av kravet om samtykke ved alle deltakende institusjoner.

Pasientpopulasjon

Vi vil registrere voksne pasienter (alder >25) som presenterer seg til akuttmottaket med brystsmerter eller symptomer forenlig med koronarsykdom, men som ikke har en MI eller klar alternativ diagnose. Aldersgrensen vår er i samsvar med tidligere litteratur, og viser en svært lav risiko for symptomatisk koronarsykdom under 25 år.

Inkluderingskriterier

1. Symptomer på brystsmerter eller mistanke om hjerteiskemi;
2. Alder 25 eller eldre;
3. Hs-cTn-konsentrasjon under diagnostiske kriterier for hjerteinfarkt, som spesifisert i den fjerde universelle definisjonen av MI49;

Eksklusjonskriterier

1. Akutte iskemiske EKG-forandringer (ST-segmenthøyde eller depresjon, ny T-bølgeinversjon, Ny venstre grenblokk; Wellens/DeWinter T-bølger);
2. Alternativ diagnose identifisert i ED (f.eks. lungebetennelse, lungeemboli, aortadisseksjon, pankreatitt; peri/myokarditt);
3. Akutt koronarsyndrom eller revaskularisering de siste 30 dagene;
4. Forventet levetid < 6 måneder per behandlende kliniker.

Rekruttering av deltakere Kvalifiserte pasienter vil bli registrert ved å bruke et frafall av samtykke, i samsvar med kanadiske forskningsetiske retningslinjer <REF TCPS2> for forskning som bare utgjør minimal risiko for deltakerne, for å begrense seleksjonsskjevhet. Datainnsamlingsvariabler og utfall

Symptomer og kliniske variabler, inkludert pre-test sannsynlighet for symptomatisk koronar sykdom vil bli registrert av ED-leger. Datainnsamling fra leger vil bruke flere tilnærminger, avhengig av stedsspesifikke arbeidsflyter. Nettsteder vil bruke en kombinasjon av: 1) Direkte datainntasting i et REDCap-datainnsamlingsverktøy koblet fra nettstedets elektroniske medisinske journal eller fra QR-koder lagt ut i ED; 2) Standardiserte maler for klinisk dokumentasjon som inkluderer alle legeregistrerte variabler; 3) Papirdatainnsamlingsskjemaer som skal transkriberes til REDCap av stedsforskningspersonale; 4) Personal- eller pasientutfylte datainnsamlingsskjemaer verifisert av leger, med legeutfylling av spesifikke felt. Demografi, EKG og laboratorieresultater vil bli registrert på et ED-datainnsamlingsskjema utfylt ved indeksbesøket til ED av lokalt forskningspersonell. Demografien til eventuelle savnede kvalifiserte pasienter vil bli kvantifisert for å bekrefte fraværet av seleksjonsskjevhet.

Utfall

Det primære resultatet for prediksjonsverktøyet vil være forekomsten av MACE innen 30 dager etter indeks-ED-besøket. MACE er definert som dødelighet av alle årsaker, MI eller revaskularisering (ikke-elektiv koronar bypass-transplantasjon eller perkutan koronar intervensjon). Sekundære utfall inkluderer individuelle MACE-komponenter: dødelighet av alle årsaker, MI og revaskularisering innen 90 dager etter ED-indeksbesøket.

Resultatene vil først bli konstatert ved å søke i helsejournaler og administrative databaser til deltakende sykehus. Denne tilnærmingen har vært robust i tidligere studier utført av dette teamet43,50-55 og vil identifisere de fleste utfall ettersom de deltakende stedene er koronare revaskulariseringssentre for deres geografiske region. Utfall som oppstår utenfor de deltakende nettstedene vil bli fastslått ved å koble til provinsiell vitalstatistikk, Discharge Abstract Database (DAD) og National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) databaser via Canadian Institute of Health Information) Kardiovaskulære utfallsidentifikasjonsalgoritmer ved bruk av disse administrative datakildene har tidligere blitt validert og brukt i tidligere studier7,8,56. Alle utfall vil bli sentralt bedømt av en komité bestående av kardiologer og legevaktleger.

Dataflyt og styring

CEDRNs REDCap-baserte dataadministrasjonsplattform, plassert i et sikkert forskningsmiljø på PopDataBC, vil bli brukt til datahåndtering og analyse. Alle data vil enten legges inn direkte av leger eller legges inn av deltakende nettsteder i et elektronisk skjema for saksrapport utviklet ved hjelp av REDCaps elektroniske datafangstplattform.

Etter at datakvalitetssikringen er fullført i REDCap-databasen, vil dataene bli overført til et sikkert forskningsmiljø hos PopDataBC. Dette sikre forskningsmiljøet vil kun være tilgjengelig for studieanalytikere med en elektronisk tilgangsnøkkel og vil bli brukt som analytisk plattform.

Ingen deltakeridentifikatorer vil bli overført til REDCap-databasen. Hvert nettsted vil beholde en masterstudieliste som inneholder deltakerens unike studie-ID og provinsielt helsenummer for kobling.

Nettsteder vil overføre denne masterlisten til CEDRN Provincial koordinerende nettsted (Vancouver General Hospital/UBC, Foothills Medical Centre/University of Calgary, Kingston General Hospital/KGH). Dette vil deretter sendes sikkert til CIHI for kobling til administrative datasett. CIHI vil deretter sikkert overføre avidentifiserte utfallsdata (som bare inneholder deltakerens unike studie-ID) til det sikre forskningsmiljøet PopDataBC.

3.6 Analyse: Prediksjonsregelavledning og intern validering

Beskrivende statistikk (middelverdier, standardavvik, frekvens og/eller prosenter) vil bli brukt for å oppsummere pasientenes demografiske og kliniske egenskaper. Pasientenes demografiske og kliniske karakteristika vil bli brukt til å forutsi pasientenes sannsynlighet for å ha 30-dagers MACE.

For kontinuerlige prediktorer vil begrensede kubiske splines og løssfunksjoner bli brukt for å vurdere den mest passende funksjonelle formen for forholdet mellom hver kontinuerlig variabel og MACE-utfallet. Hs-cTn vil bli modellert på forskjellige måter (f.eks. absolutt verdi, multipler av grense for kvantifisering, andel av 99. persentil i stedet for absolutt konsentrasjon, absolutt/relativ endring fra baseline). Teammedlemmer har tidligere utviklet analytiske tilnærminger som kan kombinere forskjellige hs-cTn-analyser for å utvikle et prognostisk verktøy57. Assosiasjonen av hver funksjonell form for troponinvariabel med utfallet kvantifisert, og troponinvariabelen som har den sterkeste assosiasjonen til utfallet vil bli inkludert i den multivariable modellen. For å forhindre overtilpasning på grunn av et stort antall kandidatvariabler, og for å utvikle en brukervennlig risikoscore som enkelt kan brukes ved sengekanten, kan enkelte variabler kombineres til sammensatte prediktorer. For eksempel, i stedet for å inkludere alle koronare risikofaktorer i en modell, vil vi lage en sammensatt kategorisk variabel som indikerer tilstedeværelsen av tre eller flere koronare risikofaktorer i motsetning til å inkludere hver enkelt risikofaktor i modellen. I stedet for å inkludere alle granulære symptomvariabler, kan vi lage en sammensatt "klassiske anginasymptomer"-variabel. Disse vil bli laget med ekspertinnspill fra klinikere for å sikre sensibilitet og nytte for sluttbrukere.

MACE risikoprediksjonsmodellen vil bli utviklet ved å bruke en logistisk regresjonsmodell som inkluderer pasientenes demografiske og kliniske egenskaper som kandidatprediktorer. Nåværende bevis tyder på at regresjonsmodeller har sammenlignbar prediktiv nøyaktighet med maskinlæringsalgoritmer for risikoprediksjon58,59. For å passe til det mest sparsommelige settet med prediktorer som maksimerer modellens prediktive nøyaktighet, vil LASSO-metoden bli brukt. LASSO er en straffeberegningsteknikk som samtidig oppnår variabelt utvalg og koeffisientkrymping for å redusere overtilpasning60. Gjennom denne seleksjons- og krympeprosessen kan LASSO også effektivt håndtere kollinearitet. Interaksjoner mellom kjønn og andre prediktorvariabler vil kvantifiseres og, hvis indikert, vil kjønnsspesifikke modeller bli laget.

Den diskriminerende ytelsen til modellen vil bli evaluert ved å bruke sensitivitet, spesifisitet, arealet under mottakerens driftskarakteristiske kurve (AUC) og F1-score. For å ta hensyn til ubalansen i datasettet, vil klassifiseringen av hvert individ basert på logistisk regresjon bli vektet ved å bruke det omvendte av forholdet mellom størrelsen på "Hendelsen" og "Ingen hendelse"-gruppen som straffen for feilklassifisering av hvert individ. For eksempel vil kostnadene ved feilklassifisering av en pasient med høy risiko for MACE i løpet av 30 dager være høyere enn kostnadene ved feilklassifisering av en person med liten risiko for MACE. Kalibreringsytelsen til modellen vil bli utledet ved hjelp av Brier-score og grafisk. I sistnevnte vil vi grafisk sammenligne predikert og observert andel av utfallet på tvers av desiler av modellpredikerte sannsynligheter.

For internt å validere 30-dagers MACE-risikomodellen, vil gjentatt 10-gangers kryssvalidering brukes. Dette vil gjøres ved å tilfeldig dele dataene i forholdet 9:1, omskolere modellen i den ni tiendedelen av dataene og estimere nøyaktigheten i en tiendedel. Denne prosessen gjentas 10 ganger. Den endelige nøyaktigheten til modellen er oppnådd som gjennomsnittlig diskriminering og kalibreringsmål (AUC, sensitivitet, spesifisitet, F1-score, Brier-score). Vi vil eksternt validere den trente modellen i en tidsmessig og geografisk distinkt kohort av kvalifiserte pasienter i en fremtidig studie.

En heltallsbasert risikoscore vil bli opprettet fra prediksjonsmodellen ved å generere regresjonskoeffisientbaserte poengskårer61,62. Dette vil forenkle estimeringen av pasientens risiko ved å tilordne heltallsverdier til hvert nivå av hver prediktor, slik at klinikere enkelt kan estimere risiko ved å summere heltall. Diskrimineringen og kalibreringen av den heltallsbaserte poengsummen vil bli evaluert som ovenfor, og sensitivitet og spesifisitet ved forskjellige poengavskjæringer vil bli kvantifisert.

Vi vil sammenligne ytelsen til den nye risikoskåren (sensitivitet, spesifisitet, andel pasienter klassifisert som lavrisiko) med eksisterende risikoskåre ved bruk av netto reklassifiseringsindekser og beslutningskurveanalyser. Vi vil sammenligne observerte legehenvisningsmønstre med forventede henvisningsmønstre basert på heltallsbasert risikoscore. Vi vil også gjennomføre sensitivitetsanalyser som stratifiserer nettsteder etter polikliniske testfrekvenser for å identifisere eventuelle forskjeller i utfallsrater som kan tilskrives testmønstre, og vil gjennomføre sekundære analyser for å validere risikopoengsummen i prøver fra steder med høy kontra lav henvisningsfrekvens. Alle analyser vil bli utført med Python-programvare (versjon 2.7, tilgjengelig på www.python.org) og R (R-project.org). PopDataBC integrerer RStudio for analyse i sitt sikre forskningsmiljø.

3.7 Prøvestørrelse og presisjon

Gjeldende risikoskår, når de brukes i forbindelse med hs-cTn-testing, har en spesifisitet som ikke er bedre enn 60 %29. Målet vårt er å utvikle en poengsum med en spesifisitet på 70 %. Denne analysen er designet for å maksimere spesifisiteten og samtidig opprettholde en fast sensitivitet. Vi foreslår en målsensitivitet på 98,5 % for en dikotomisert skår, da dette er standarden som andre risikoskårer er utviklet til24,26 og tilnærmer legevaktens dokumenterte risikotoleranse på 1-2 % for tapte hjertehendelser64. Data fra en 1184 pasientstudie fra vårt hovedsted50,51 antyder at 30-dagers MACE-risikoen blant pasienter med MI utelukket ved bruk av høysensitiv troponin er omtrent 2,5 %. Vi vil konservativt estimere 30-dagers MACE-risikoen i vår kohort til 2 % for beregning av prøvestørrelse, noe som vil kreve en stor kohort for å sikre akseptabel presisjon rundt målfølsomheten vår. Et utvalg på 6350 pasienter, med 127 hendelser, ville gi en akseptabel presisjon rundt en målfølsomhet på 98,5 % for en dikotomisert risikoscore. Studien vil bli overmannet for spesifisitet, med utmerket presisjon rundt en rekke spesifisitetspunktestimater. Vedlegg 3 beskriver presisjon rundt ulike kombinasjoner av sensitivitet og spesifisitet med ulike permutasjoner av prøvestørrelse og 30-dagers MACE-hastighet. Hvert deltakende nettsted har erfaring med å rekruttere pasienter med brystsmerter i tidligere observasjonsstudier1,4,41,50-52,63,65,66. Hvert nettsted var i stand til å rekruttere omtrent 600 pasienter per år i tidligere studier. For å oppnå en total prøvestørrelse på 6350 pasienter, vil de ti lokalitetene konservativt kreve 18 måneders rekruttering.