Ontwikkeling van een nieuw risicovoorspellingsinstrument voor patiënten op de spoedeisende hulp. Symptomen van coronaire hartziekte

Achtergrond

Pijn op de borst en symptomen van coronaire hartziekte zijn een veel voorkomende reden voor presentatie op de afdeling spoedeisende hulp <REF>. De belangrijkste klinische vraag die op de spoedeisende hulp wordt behandeld, is of deze patiënten een acuut myocardinfarct (MI) hebben, wat gepaard gaat met een sterfterisico over 30 dagen van 6,1%2. Daarom ondergaan patiënten die zich op de spoedeisende hulp presenteren met pijn op de borst en symptomen van mogelijk MI doorgaans uitgebreide onderzoeken, waaronder klinische evaluatie en testen met elektrocardiogrammen en meting van troponine in het bloed. Van de patiënten die op de spoedeisende hulp zijn beoordeeld vanwege pijn op de borst, wordt tot 10% gediagnosticeerd met MI en opgenomen in het ziekenhuis. Nog eens 5% wordt opgenomen voor onderzoek vanwege bezorgdheid over onstabiele angina pectoris, een syndroom van pijn op de borst of andere symptomen die verband houden met kritische coronaire stenose die een stijging van de troponineconcentratie manifesteert3

De overige 85% van de patiënten bij wie MI en andere hoogrisicodiagnoses op de spoedeisende hulp zijn uitgesloten, hebben op de korte termijn een risico op ernstige cardiale voorvallen (MACE: overlijden, MI of revascularisatie) van 2,5% of minder1,4 ,5. Recente richtlijnen benadrukken dat patiënten met een laag risico op MACE geen aanvullende tests hoeven te ondergaan om coronaire aandoeningen te diagnosticeren op het moment van hun eerste ziekenhuisbezoek. In Canada wordt echter maar liefst 40% van deze patiënten na ontslag op de spoedeisende hulp verwezen voor poliklinische harttesten om te screenen op niet-gediagnosticeerde coronaire aandoeningen4,6-8. In de Verenigde Staten ondergaat tot 70% van de patiënten met een laag risico op MACE aanvullende tests, vaak in een ziekenhuisopname12-14,35. Dit is een ineffectief gebruik van gezondheidszorgmiddelen. Dit testpatroon met lage waarde wordt veroorzaakt door het vertrouwen op verouderde risicoscores die het risico op MACE overschatten, of door het gebruik van een ‘buikgevoel’-schatting van de pre-testkans op coronaire ziekten, gebaseerd op de aanwezigheid van traditionele risicofactoren voor coronaire ziekten.

Ons doel is om een ​​nieuw risicovoorspellingsinstrument af te leiden en intern te valideren om de 30-daagse MACE accuraat te voorspellen bij SEH-patiënten met pijn op de borst bij wie MI is uitgesloten en die in aanmerking komen voor ontslag op de SEH. Dit risicovoorspellingsinstrument zal rationele, kosteneffectieve beslissingen nemen waarrond patiënten moeten worden doorverwezen voor aanvullend cardiovasculair onderzoek na een grondige evaluatie van de spoedeisende hulp voor pijn op de borst. Deze nieuwe risicoscore zal innoveren ten opzichte van de bestaande risicoscores door het integreren van hooggevoelige troponinetests, waarbij specifiek rekening wordt gehouden met seks en seksgerelateerde risicofactoren, en de aanwezigheid van reeds bestaande coronaire hartziekte.

Methoden

We zullen breed geaccepteerde methoden voor de ontwikkeling van risicoscores volgen om een ​​nieuwe risicoscore af te leiden en intern te valideren voor de voorspelling van 30-daagse MACE bij patiënten op de spoedeisende hulp met pijn op de borst bij wie MI is uitgesloten, met behulp van een prospectieve, multicentrische observationele cohortstudie.

Instelling

De rekrutering zal plaatsvinden op de spoedeisende hulp van grote academische ziekenhuizen in heel Canada: Foothills Medical Centre, South Health Campus en Rockyview General Hospital, Calgary; London Health Sciences Centre (universiteits- en Victoria-campussen), Londen; Kingston Health Sciences Center, Kingston; Sinaï Gezondheid, Toronto; Sunnybrook-ziekenhuis, Toronto; het Ottawa Hospital (burger- en algemene campussen), Ottawa; Vancouver General en St. Paul's Hospitals, Vancouver; QEII Health Sciences Centre, Halifax. Elk van deze spoedeisende hulpdiensten heeft een jaarlijkse telling van meer dan 60.000 patiënten, waaronder minstens 3.000 patiënten die jaarlijks worden onderzocht op pijn op de borst. Opeenvolgende patiënten zullen worden gerekruteerd terwijl het onderzoekspersoneel op de spoedeisende hulp aanwezig is, van 8.00 tot 20.00 uur, 7 dagen per week op de meeste locaties. Aan SEH-artsen wordt gevraagd om onafhankelijk van onderzoekspersoneel gegevens te verzamelen tijdens uren dat het onderzoekspersoneel niet aanwezig is. Patiënten die in aanmerking komen, krijgen de gebruikelijke zorg van de spoedeisende hulp. ECG- en laboratoriumtests zullen worden uitgevoerd volgens de gebruikelijke klinische praktijk.

Deze studie zal gebruik maken van de infrastructuur voor gegevensverzameling en -beheer van het Canadian Emergency Research Network (). Dit is Canada's grootste ED-onderzoeksnetwerk, opgericht om systematisch gegevens te verzamelen over patiënten die zijn getest op SARS-CoV-2 op 50 Canadese spoedeisende hulpafdelingen. CEDRN heeft gegevens verzameld over meer dan 203.000 patiënten die zijn getest op SARS-CoV-2 en de gegevens zijn gebruikt om risicoscores te ontwikkelen voor een verscheidenheid aan COVID-gerelateerde uitkomsten46-48. CEDRN beschikt over een gevestigd REDCap-databeheerplatform en een veilige analytische omgeving.

Financiële ondersteuning, studieregistratie en ethische beoordeling

Dit project wordt ondersteund door een projectsubsidie ​​van de Canadian Institutes of Health Research (CIHR, PJT-191778).

Het protocol werd goedgekeurd door de Conjoint Health Research Ethics Board van de Universiteit van Calgary (REB-24-0536), waarbij afstand werd gedaan van de vereiste van geïnformeerde toestemming. Het onderzoek zal worden goedgekeurd met vrijstelling van de toestemmingsvereiste bij alle deelnemende instellingen.

Patiëntenpopulatie

We zullen volwassen patiënten inschrijven (leeftijd >25) die zich op de spoedeisende hulp presenteren met pijn op de borst of symptomen die overeenkomen met coronaire aandoeningen, maar die geen MI of een duidelijke alternatieve diagnose hebben. Onze leeftijdsgrens komt overeen met eerdere literatuur en toont een zeer laag risico op symptomatische coronaire aandoeningen onder de 25 jaar aan.

Inclusiecriteria

1. Symptomen van pijn op de borst of van vermoedelijke hartischemie;
2. Leeftijd 25 jaar of ouder;
3. Hs-cTn-concentratie lager dan de diagnostische criteria voor een hartinfarct, zoals gespecificeerd in de Vierde Universele Definitie van MI49;

Uitsluitingscriteria

1. Acute ischemische ECG-veranderingen (ST-segmentverhoging of -verlaging, nieuwe T-golfinversie, nieuw linkerbundeltakblok; Wellen's/DeWinter T-golven);
2. Alternatieve diagnose geïdentificeerd op de spoedeisende hulp (bijv. longontsteking, longembolie, aortadissectie, pancreatitis; peri/myocarditis);
3. Acuut coronair syndroom of revascularisatie in de afgelopen 30 dagen;
4. Verwachte levensduur < 6 maanden per behandelend arts.

Rekrutering van deelnemers In aanmerking komende patiënten worden ingeschreven met een afstand van toestemming, in overeenstemming met de Canadese richtlijnen voor onderzoeksethiek <REF TCPS2> voor onderzoek dat slechts een minimaal risico voor de deelnemers met zich meebrengt, om selectiebias te beperken. Variabelen en resultaten voor gegevensverzameling

Symptomen en klinische variabelen, waaronder de waarschijnlijkheid vóór de test van symptomatische coronaire aandoeningen, zullen door SEH-artsen worden geregistreerd. Bij het verzamelen van gegevens door artsen zullen verschillende benaderingen worden gehanteerd, afhankelijk van de locatiespecifieke workflows. Sites zullen een combinatie gebruiken van: 1) Directe gegevensinvoer in een REDCap-tool voor gegevensverzameling, gekoppeld aan het elektronische medische dossier van de site of aan QR-codes die op de spoedeisende hulp zijn geplaatst; 2) Gestandaardiseerde klinische documentatiesjablonen die alle door artsen geregistreerde variabelen bevatten; 3) Formulieren voor het verzamelen van papieren gegevens die door het onderzoekspersoneel van de locatie in REDCap moeten worden getranscribeerd; 4) Door het personeel of de patiënt ingevulde formulieren voor gegevensverzameling, geverifieerd door artsen, waarbij de arts specifieke velden heeft ingevuld. Demografische gegevens, ECG- en laboratoriumresultaten worden vastgelegd op een formulier voor het verzamelen van gegevens op de spoedeisende hulp, ingevuld tijdens het indexbezoek aan de spoedeisende hulp door plaatselijk onderzoekspersoneel. Demografische gegevens van gemiste in aanmerking komende patiënten zullen worden gekwantificeerd om de afwezigheid van selectiebias te verifiëren.

Resultaten

De primaire uitkomst voor het voorspellingsinstrument is de incidentie van MACE binnen 30 dagen na het indexbezoek aan de spoedeisende hulp. MACE wordt gedefinieerd als sterfte door alle oorzaken, MI of revascularisatie (niet-electieve coronaire bypasstransplantatie of percutane coronaire interventie). Secundaire uitkomsten omvatten individuele MACE-componenten: sterfte door alle oorzaken, MI en revascularisatie binnen 90 dagen na het indexbezoek aan de spoedeisende hulp.

De resultaten zullen eerst worden vastgesteld door het bevragen van medische dossiers en administratieve databases van deelnemende ziekenhuizen. Deze aanpak is robuust gebleken in eerdere onderzoeken die door dit team zijn uitgevoerd43,50-55 en zal de meeste uitkomsten identificeren, aangezien de deelnemende locaties de coronaire revascularisatiecentra voor hun geografische regio zijn. Resultaten die buiten de deelnemende locaties plaatsvinden, zullen worden vastgesteld door te linken naar provinciale vitale statistieken, Discharge Abstract Database (DAD) en National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) databases via het Canadian Institute of Health Information). Cardiovasculaire uitkomstidentificatie-algoritmen met behulp van deze administratieve gegevensbronnen zijn eerder gevalideerd en gebruikt in eerdere onderzoeken7,8,56. Alle uitkomsten worden centraal beoordeeld door een commissie bestaande uit cardiologen en spoedeisende hulpartsen.

Gegevensstroom en -beheer

CEDRN's op REDCap gebaseerde datamanagementplatform, gehuisvest in een beveiligde onderzoeksomgeving bij PopDataBC, zal worden gebruikt voor databeheer en -analyse. Alle gegevens worden rechtstreeks door artsen ingevoerd of door deelnemende locaties ingevoerd in een elektronisch casusrapportformulier dat is ontwikkeld met behulp van het elektronische gegevensverzamelingsplatform REDCap.

Nadat de datakwaliteitsborging binnen de REDCap-database is voltooid, worden de gegevens overgebracht naar een beveiligde onderzoeksomgeving bij PopDataBC. Deze beveiligde onderzoeksomgeving zal alleen toegankelijk zijn voor studieanalisten met een elektronische toegangssleutel en zal worden gebruikt als analyseplatform.

Er worden geen deelnemer-ID's overgedragen naar de REDCap-database. Elke locatie bewaart een hoofdonderzoekslijst met de unieke onderzoeks-ID van de deelnemer en het provinciaal gezondheidsnummer voor koppeling.

Locaties zullen deze masterlijst overdragen aan de provinciale coördinerende site van CEDRN (Vancouver General Hospital/UBC, Foothills Medical Centre/University of Calgary, Kingston General Hospital/KGH). Dit wordt vervolgens veilig naar CIHI verzonden voor koppeling aan administratieve datasets. CIHI zal vervolgens geanonimiseerde uitkomstgegevens (die alleen de unieke studie-ID van de deelnemer bevatten) veilig overbrengen naar de beveiligde onderzoeksomgeving van PopDataBC.

3.6 Analyse: Afleiding van voorspellingsregels en interne validatie

Beschrijvende statistieken (gemiddelden, standaarddeviatie, frequentie en/of percentages) zullen worden gebruikt om de demografische en klinische kenmerken van patiënten samen te vatten. De demografische en klinische kenmerken van patiënten zullen worden gebruikt om de waarschijnlijkheid van patiënten op een 30-daagse MACE te voorspellen.

Voor continue voorspellers zullen beperkte kubieke splines en lössfuncties worden gebruikt om de meest geschikte functionele vorm van de relatie tussen elke continue variabele en de MACE-uitkomst te beoordelen. Hs-cTn zal op verschillende manieren worden gemodelleerd (bijvoorbeeld absolute waarde, veelvouden van de kwantificeringslimiet, aandeel van het 99e percentiel in plaats van absolute concentratie, absolute/relatieve verandering ten opzichte van de basislijn). Teamleden hebben eerder analytische benaderingen ontwikkeld die verschillende hs-cTn-tests kunnen combineren om een ​​prognostisch hulpmiddel te ontwikkelen57. De associatie van elke functionele vorm van troponinevariabele met de gekwantificeerde uitkomst, en de troponinevariabele die de sterkste associatie met de uitkomst heeft, zullen in het multivariabele model worden opgenomen. Om overfitting als gevolg van een groot aantal kandidaatvariabelen te voorkomen, en om een ​​gebruiksvriendelijke risicoscore te ontwikkelen die gemakkelijk aan het bed kan worden gebruikt, kunnen sommige variabelen worden gecombineerd tot samengestelde voorspellers. In plaats van bijvoorbeeld alle coronaire risicofactoren in een model op te nemen, zullen we een samengestelde categorische variabele creëren die de aanwezigheid van drie of meer coronaire risicofactoren aangeeft, in plaats van elke individuele risicofactor in het model op te nemen. In plaats van alle granulaire symptoomvariabelen op te nemen, kunnen we een samengestelde variabele voor ‘klassieke anginasymptomen’ creëren. Deze zullen worden gemaakt met de inbreng van deskundige artsen om de gevoeligheid en bruikbaarheid voor eindgebruikers te garanderen.

Het MACE-risicovoorspellingsmodel zal worden ontwikkeld met behulp van een logistisch regressiemodel dat de demografische en klinische kenmerken van patiënten als kandidaat-voorspellers omvat. Huidig ​​bewijs suggereert dat regressiemodellen een vergelijkbare voorspellende nauwkeurigheid hebben als machine learning-algoritmen voor risicovoorspelling58,59. Om te voldoen aan de meest spaarzame reeks voorspellers die de voorspellende nauwkeurigheid van het model maximaliseren, zal de LASSO-methode worden gebruikt. LASSO is een bestrafte schattingstechniek die tegelijkertijd variabele selectie en coëfficiëntinkrimping bereikt om overfitting te verminderen60. Door dit selectie- en krimpproces kan LASSO ook effectief omgaan met collineariteit. Interacties tussen sekse en andere voorspellende variabelen zullen worden gekwantificeerd en, indien aangegeven, zullen seksespecifieke modellen worden gecreëerd.

De discriminerende prestaties van het model zullen worden geëvalueerd aan de hand van gevoeligheid, specificiteit, het gebied onder de receiver operating karakteristieke curve (AUC) en F1-score. Om rekening te houden met de onevenwichtigheid in de dataset, zal de classificatie van elk individu op basis van logistische regressie worden gewogen met behulp van het omgekeerde van de verhouding tussen de grootte van de groep "Gebeurtenis" en de groep "Geen gebeurtenis" als straf voor het verkeerd classificeren van elk individu. De kosten van het verkeerd classificeren van een patiënt met een hoog risico op MACE binnen 30 dagen zullen bijvoorbeeld hoger zijn dan de kosten van het verkeerd classificeren van een individu met een klein risico op MACE. De kalibratieprestaties van het model zullen worden afgeleid met behulp van de Brier-score en grafisch. In het laatste geval zullen we het voorspelde en waargenomen deel van de uitkomst grafisch vergelijken over decielen van modelvoorspelde waarschijnlijkheden.

Om het 30-dagen MACE-risicomodel intern te valideren, zal herhaalde 10-voudige kruisvalidatie worden gebruikt. Dit zal worden gedaan door de gegevens willekeurig te splitsen in een verhouding van 9:1, het model opnieuw te trainen in de negen tiende van de gegevens en de nauwkeurigheid in de een tiende te schatten. Dit proces wordt 10 keer herhaald. De uiteindelijke nauwkeurigheid van het model wordt verkregen als de gemiddelde discriminatie- en kalibratiemetingen (AUC, gevoeligheid, specificiteit, F1-score, Brier-score). In een toekomstig onderzoek zullen we het getrainde model extern valideren in een temporeel en geografisch verschillend cohort van in aanmerking komende patiënten.

Op basis van het voorspellingsmodel zal een op gehele getallen gebaseerde risicoscore worden gecreëerd door op regressiecoëfficiënten gebaseerde puntscores te genereren61,62. Dit zal de inschatting van het risico voor de patiënt vereenvoudigen door gehele getallen toe te wijzen aan elk niveau van elke voorspeller, waardoor artsen het risico gemakkelijk kunnen inschatten door gehele getallen bij elkaar op te tellen. De discriminatie en kalibratie van de op gehele getallen gebaseerde score zal worden geëvalueerd zoals hierboven, en de gevoeligheid en specificiteit bij verschillende score-cut-offs zullen worden gekwantificeerd.

We zullen de prestaties van de nieuwe risicoscore (gevoeligheid, specificiteit, percentage patiënten geclassificeerd als laag risico) vergelijken met bestaande risicoscores met behulp van netto herclassificatie-indices en beslissingscurveanalyses. We zullen de waargenomen verwijzingspatronen van artsen vergelijken met de verwachte verwijzingspatronen op basis van de op gehele getallen gebaseerde risicoscore. We zullen ook gevoeligheidsanalyses uitvoeren waarbij locaties worden gestratificeerd op basis van poliklinische testpercentages om eventuele verschillen in uitkomstpercentages te identificeren die kunnen worden toegeschreven aan testpatronen. We zullen ook secundaire analyses uitvoeren om de risicoscore te valideren in steekproeven van locaties met een hoog versus laag verwijzingspercentage. Alle analyses worden uitgevoerd met behulp van Python-software (versie 2.7, beschikbaar op www.python.org) en R (R-project.org). PopDataBC integreert RStudio voor analyse binnen zijn beveiligde onderzoeksomgeving.

3.7 Steekproefgrootte en precisie

De huidige risicoscores hebben, indien gebruikt in combinatie met hs-cTn-testen, een specificiteit van niet meer dan 60%29. Ons doel is om een ​​score te ontwikkelen met een specificiteit van 70%. Deze analyse is ontworpen om de specificiteit te maximaliseren met behoud van een vaste gevoeligheid. Wij stellen een streefgevoeligheid van 98,5% voor voor een gedichotomiseerde score, omdat dit de standaard is waarnaar andere risicoscores zijn ontwikkeld24,26 en de gedocumenteerde risicotolerantie van spoedeisende artsen van 1-2% voor gemiste cardiale gebeurtenissen benadert64. Gegevens uit een onderzoek met 1184 patiënten van onze hoofdsite50,51 suggereren dat het 30-daagse MACE-risico bij patiënten met MI die zijn uitgesloten met behulp van hooggevoelige troponine ongeveer 2,5% bedraagt. We zullen het 30-daagse MACE-risico in ons cohort conservatief schatten op 2% met het oog op de berekening van de steekproefomvang, waarvoor een groot cohort nodig is om een ​​aanvaardbare precisie rond onze doelgevoeligheid te garanderen. Een steekproef van 6350 patiënten, met 127 voorvallen, zou een aanvaardbare precisie opleveren rond een doelgevoeligheid van 98,5% voor een gedichotomiseerde risicoscore. Het onderzoek zal qua specificiteit worden overtroffen, met uitstekende precisie rond een reeks specificiteitspuntschattingen. Bijlage 3 geeft details over de nauwkeurigheid rond verschillende combinaties van gevoeligheid en specificiteit met verschillende permutaties van de steekproefomvang en het 30-daagse MACE-percentage. Elke deelnemende locatie heeft ervaring met het rekruteren van patiënten met pijn op de borst in eerdere observationele onderzoeken1,4,41,50-52,63,65,66. In eerdere onderzoeken kon elke locatie ongeveer 600 patiënten per jaar rekruteren. Om een ​​totale steekproefomvang van 6350 patiënten te bereiken, zullen de tien locaties conservatief 18 maanden rekrutering nodig hebben.