응급실 환자를 위한 새로운 위험 예측 도구 개발 관상동맥질환 증상

배경

흉통과 관상동맥질환 증상은 응급실로 이송되는 일반적인 원인입니다<REF>. 응급실에서 다루는 핵심 임상 질문은 이들 환자가 급성 심근경색(MI)을 앓고 있는지 여부이며, 이는 30일 사망률이 6.1%2입니다. 따라서 흉통과 MI 가능성이 있는 증상으로 응급실에 내원한 환자는 일반적으로 심전도 및 혈액 심장 트로포닌 측정을 통한 임상 평가 및 테스트를 포함하여 광범위한 조사를 받습니다. 응급실에서 흉통을 평가한 환자 중 최대 10%가 MI로 진단되어 병원에 입원합니다. 또 다른 5%는 불안정 협심증, 흉통 증후군 또는 트로포닌 농도의 상승을 나타내는 중증 관상동맥 협착증과 관련된 기타 증상에 대한 우려 때문에 조사를 위해 입원합니다3

응급실에서 제외된 MI 및 기타 고위험 진단을 받은 나머지 85%의 환자는 단기적으로 주요 심장 이상반응(MACE: 사망, MI 또는 혈관재개통) 위험이 2.5% 이하입니다1,4 ,5. 최근 지침에서는 MACE 위험이 낮은 환자가 처음 병원 방문 시 관상동맥 질환을 진단하기 위해 추가 검사를 받을 필요가 없다는 점을 강조하고 있습니다. 그러나 캐나다에서는 이들 환자 중 최대 40%가 응급실 퇴원 후 진단되지 않은 관상동맥 질환을 선별하기 위해 외래 심장 검사를 의뢰받습니다4,6-8. 미국에서는 MACE 위험이 낮은 환자의 최대 70%가 종종 입원환자로서 추가 검사를 받습니다12-14,35. 이는 의료 자원을 비효율적으로 사용하는 것입니다. 이러한 낮은 가치의 테스트 패턴은 MACE의 위험을 과대평가하는 오래된 위험 점수에 의존하거나 전통적인 관상동맥 질환 위험 요소의 존재를 기반으로 관상동맥 질환의 사전 테스트 확률에 대한 "직감" 추정을 사용함으로써 발생합니다.

우리의 목표는 MI가 배제되고 응급실 퇴원을 고려 중인 흉통이 있는 응급실 환자의 30일 MACE를 정확하게 예측하기 위한 새로운 위험 예측 도구를 도출하고 내부적으로 검증하는 것입니다. 이 위험 예측 도구는 흉통에 대한 철저한 응급실 평가 후 추가 심혈관 검사를 위해 환자를 의뢰해야 하는 합리적이고 비용 효과적인 결정을 안내할 것입니다. 이 새로운 위험 점수는 특히 성별 및 성별 관련 위험 요인과 기존 관상동맥 질환의 존재를 고려하는 고감도 트로포닌 검사를 통합하여 기존 위험 점수와 비교하여 혁신적입니다.

행동 양식

우리는 전향적, 다기관 관찰 코호트 연구를 사용하여 MI가 배제된 흉통이 있는 ED 환자의 30일 MACE 예측을 위한 새로운 위험 점수를 도출하고 내부적으로 검증하기 위해 위험 점수 개발을 위해 널리 허용되는 방법을 따를 것입니다.

환경

채용은 캐나다 전역의 대규모 학술 병원 응급실에서 이루어집니다. Foothills Medical Centre, South Health Campus 및 Rockyview General Hospital, Calgary; 런던 건강 과학 센터(대학 및 빅토리아 캠퍼스), 런던; 킹스턴 건강 과학 센터, 킹스턴; 시나이 헬스(시나이 헬스), 토론토; 토론토 서니브룩 병원; 오타와 병원(시민 및 일반 캠퍼스), 오타와; 밴쿠버 일반 및 세인트 폴 병원, 밴쿠버; QEII 건강 과학 센터, 핼리팩스. 각 응급실에서는 매년 흉통 평가를 받는 최소 3,000명의 환자를 포함하여 60,000명이 넘는 환자에 대한 연간 인구 조사를 실시합니다. 대부분의 현장에서 연구진이 응급실에 주 7일, 오전 8시부터 오후 8시까지 근무하는 동안 연속 환자를 모집합니다. ED 의사는 연구원이 없는 시간 동안 연구원과 독립적으로 데이터를 수집하도록 요청받을 것입니다. 적격 환자는 응급실 의사가 제공하는 일반적인 진료를 받게 됩니다. ECG 및 실험실 테스트는 일반적인 임상 실습에 따라 수행됩니다.

이 연구는 캐나다 응급 연구 네트워크(Canadian Emergency Research Network)의 데이터 수집 및 관리 인프라를 활용할 것입니다. 이는 50개 캐나다 응급실에서 SARS-CoV-2 검사를 받은 환자에 대한 데이터를 체계적으로 수집하기 위해 구성된 캐나다 최대 규모의 응급실 연구 네트워크입니다. CEDRN은 SARS-CoV-2 검사를 받은 203,000명 이상의 환자에 대한 데이터를 축적했으며 해당 데이터는 다양한 COVID 관련 결과에 대한 위험 점수를 개발하는 데 사용되었습니다46-48. CEDRN은 확립된 REDCap 데이터 관리 플랫폼과 안전한 분석 환경을 갖추고 있습니다.

재정 지원, 연구 등록 및 윤리 검토

이 프로젝트는 캐나다 보건 연구소(CIHR, PJT-191778)의 프로젝트 보조금으로 지원됩니다.

이 프로토콜은 사전 동의 요구 사항을 포기하고 캘거리 대학교 공동 건강 연구 윤리 위원회(REB-24-0536)의 승인을 받았습니다. 연구는 모든 참여 기관의 동의 요구 사항을 포기하여 승인됩니다.

환자 인구

흉통이나 관상동맥 질환과 일치하는 증상이 있지만 MI나 명확한 대체 진단이 없는 성인 환자(25세 이상)를 응급실에 등록할 것입니다. 우리의 연령 기준은 이전 문헌과 일치하며 25세 미만에서는 증상이 있는 관상동맥 질환의 위험이 매우 낮다는 것을 보여줍니다.

포함 기준

1. 흉통 또는 심장 허혈이 의심되는 증상;
2. 25세 이상;
3. MI49의 제4 보편적 정의에 명시된 심근경색 진단 기준보다 낮은 Hs-cTn 농도

제외 기준

1. 급성 허혈성 ECG 변화(ST 분절 상승 또는 저하, 새로운 T파 역전, 새로운 좌측 각분지 차단; Wellen's/DeWinter T파);
2. 응급실에서 확인된 대체 진단(예: 폐렴, 폐색전증, 대동맥 박리, 췌장염; 심장 주위/심근염);
3. 지난 30일 동안의 급성 관상동맥 증후군 또는 혈관재개통술;
4. 치료 임상의당 예상 수명은 6개월 미만입니다.

참가자 모집 적격 환자는 선택 편견을 제한하기 위해 참가자에게 최소한의 위험만을 초래하는 연구에 대한 캐나다 연구 윤리 <REF TCPS2> 지침에 따라 동의 포기를 사용하여 등록됩니다. 데이터 수집 변수 및 결과

증상이 있는 관상동맥 질환의 사전 검사 확률을 포함한 증상 및 임상 변수는 응급실 의사가 기록합니다. 의사의 데이터 수집에는 현장별 작업 흐름에 따라 여러 가지 접근 방식이 사용됩니다. 사이트는 다음의 조합을 사용합니다. 1) 사이트의 전자 의료 기록 또는 ED에 게시된 QR 코드에서 연결된 REDCap 데이터 수집 도구에 직접 데이터 입력; 2) 의사가 기록한 모든 변수를 포함하는 표준화된 임상 문서 템플릿; 3) 현장 조사 직원이 REDCap에 복사할 종이 데이터 수집 양식; 4) 의사가 특정 분야를 완료하고 의사가 확인한 직원 또는 환자가 작성한 데이터 수집 양식. 인구통계, ECG 및 실험실 결과는 현지 연구 직원이 지수 ED 방문 시 작성한 ED 데이터 수집 양식에 기록됩니다. 누락된 적격 환자의 인구통계를 정량화하여 선택 편향이 없는지 확인합니다.

결과

예측 도구의 주요 결과는 지수 ED 방문 후 30일 이내에 MACE 발생률입니다. MACE는 모든 원인으로 인한 사망, MI 또는 혈관재개통(비선택적 관상동맥 우회술 또는 경피 관상동맥 중재술)으로 정의됩니다. 2차 결과에는 개별 MACE 구성 요소가 포함됩니다: 모든 원인으로 인한 사망률, MI 및 지수 응급실 방문 후 90일 이내에 혈관 재개통.

우선, 참여 병원의 건강 기록과 행정 데이터베이스를 조회하여 결과를 확인합니다. 이 접근 방식은 이 팀이 수행한 이전 연구에서 강력했으며43,50-55 참여 사이트가 해당 지역의 관상 동맥 혈관 재개통 센터이기 때문에 대부분의 결과를 식별할 것입니다. 참여 사이트 외부에서 발생하는 결과는 캐나다 건강 정보 연구소(Canadian Institute of Health Information)를 통해 지방 필수 통계, 퇴원 요약 데이터베이스(DAD) 및 국립 외래 치료 보고 시스템(NACRS) 데이터베이스에 연결하여 확인됩니다. 이러한 행정 데이터 소스를 사용하는 심혈관 결과 식별 알고리즘 이전 연구에서 검증되고 사용되었습니다. 모든 결과는 심장 전문의와 응급 의사로 구성된 위원회가 중앙에서 판단합니다.

데이터 흐름 및 관리

PopDataBC의 안전한 연구 환경에 구축된 CEDRN의 REDCap 기반 데이터 관리 플랫폼은 데이터 관리 및 분석에 사용됩니다. 모든 데이터는 의사가 직접 입력하거나 참여 사이트가 REDCap 전자 데이터 캡처 플랫폼을 사용하여 개발된 전자 사례 보고서 양식에 입력합니다.

REDCap 데이터베이스 내에서 데이터 품질 보증이 완료된 후 데이터는 PopDataBC에 보관된 안전한 연구 환경으로 전송됩니다. 이 안전한 연구 환경은 전자 액세스 키를 가진 연구 분석가만 접근할 수 있으며 분석 플랫폼으로 사용됩니다.

참가자 식별자는 REDCap 데이터베이스로 전송되지 않습니다. 각 사이트는 참가자의 고유한 연구 ID와 연결을 위한 주 보건 번호가 포함된 마스터 연구 목록을 유지합니다.

현장에서는 이 마스터 목록을 CEDRN 주정부 조정 현장(밴쿠버 종합병원/UBC, 풋힐스 의료 센터/캘거리 대학교, 킹스턴 종합병원/KGH)으로 전송합니다. 그런 다음 관리 데이터 세트에 연결하기 위해 CIHI로 안전하게 전송됩니다. 그런 다음 CIHI는 식별되지 않은 결과 데이터(참가자의 고유한 연구 ID만 포함)를 PopDataBC 보안 연구 환경으로 안전하게 전송합니다.

3.6 분석: 예측 규칙 도출 및 내부 검증

기술 통계(평균, 표준 편차, 빈도 및/또는 백분율)를 사용하여 환자의 인구통계학적 및 임상적 특성을 요약합니다. 환자의 인구통계학적 및 임상적 특성을 사용하여 환자가 30일 MACE를 가질 확률을 예측할 것입니다.

연속 예측 변수의 경우 제한된 입방 스플라인과 황토 함수를 사용하여 각 연속 변수와 MACE 결과 간의 관계에 대한 가장 적절한 기능적 형태를 평가합니다. Hs-cTn은 다양한 방식으로 모델링됩니다(예: 절대값, 정량 한계 배수, 절대 농도가 아닌 99번째 백분위수 비율, 기준선 대비 절대/상대 변화). 팀원들은 이전에 다양한 hs-cTn 분석법을 결합하여 예후 도구를 개발할 수 있는 분석 접근법을 개발했습니다. 트로포닌 변수의 각 기능적 형태와 정량화된 결과의 연관성과 결과와 가장 강한 연관성을 갖는 트로포닌 변수가 다변수 모델에 포함될 것입니다. 다수의 후보변수로 인한 과적합을 방지하고, 침대 옆에서 쉽게 사용할 수 있는 사용자 친화적인 위험 점수를 개발하기 위해 일부 변수를 복합 예측변수로 결합할 수 있습니다. 예를 들어, 모델에 모든 관상동맥 위험 요인을 포함하는 대신 모델에 각 개별 위험 요인을 포함하는 대신 세 개 이상의 관상동맥 위험 요인이 있음을 나타내는 복합 범주형 변수를 생성합니다. 모든 세분화된 증상 변수를 포함하는 대신 복합적인 "고전적 협심증 증상" 변수를 생성할 수 있습니다. 이는 최종 사용자에게 감성과 유용성을 보장하기 위해 전문 임상의의 의견을 바탕으로 만들어질 것입니다.

MACE 위험 예측 모델은 환자의 인구통계학적 및 임상적 특성을 후보 예측변수로 포함하는 로지스틱 회귀 모델을 사용하여 개발됩니다. 현재 증거에 따르면 회귀 모델은 위험 예측을 위한 기계 학습 알고리즘과 비슷한 예측 정확도를 가지고 있습니다58,59. 모델의 예측 정확도를 최대화하는 가장 간결한 예측 변수 세트를 맞추기 위해 LASSO 방법이 사용됩니다. LASSO는 변수 선택과 계수 축소를 동시에 달성하여 과적합을 완화하는 페널티 추정 기법입니다60. 이러한 선택 및 축소 프로세스를 통해 LASSO는 공선성을 효과적으로 처리할 수도 있습니다. 성별과 기타 예측 변수 간의 상호 작용이 정량화되고, 표시된 경우 성별별 모델이 생성됩니다.

모델의 차별적 성능은 민감도, 특이도, 수신기 작동 특성 곡선(AUC) 아래 면적 및 F1 점수를 사용하여 평가됩니다. 데이터 세트의 불균형을 설명하기 위해 로지스틱 회귀를 기반으로 한 각 개인의 분류는 각 개인의 오분류에 대한 페널티로서 "이벤트" 그룹과 "이벤트 없음" 그룹의 크기 비율의 역수를 사용하여 가중치를 적용합니다. 예를 들어, 30일 이내에 MACE 위험이 높은 환자를 잘못 분류하는 데 드는 비용은 MACE 위험이 작은 개인을 잘못 분류하는 비용보다 높을 것입니다. 모델의 교정 성능은 Brier 점수를 사용하여 그래픽으로 도출됩니다. 후자에서는 모델 예측 확률의 십분위에 걸쳐 예측된 결과와 관찰된 결과의 비율을 그래픽으로 비교할 것입니다.

30일 MACE 위험 모델을 내부적으로 검증하기 위해 반복적인 10겹 교차 검증이 사용됩니다. 이는 데이터를 9:1 비율로 무작위로 분할하고, 데이터의 9/10에서 모델을 재교육하고, 1/10에서 정확도를 추정하는 방식으로 수행됩니다. 이 과정은 10번 반복됩니다. 모델의 최종 정확도는 평균 차별 및 보정 측정값(AUC, 민감도, 특이도, F1 점수, Brier 점수)으로 얻습니다. 우리는 향후 연구에서 시간적, 지리적으로 구별되는 적격 환자 집단에서 훈련된 모델을 외부적으로 검증할 것입니다.

회귀 계수 기반 포인트 점수61,62를 생성하여 예측 모델에서 정수 기반 위험 점수가 생성됩니다. 이를 통해 각 예측 변수의 각 수준에 정수 값을 할당하여 환자의 위험 추정을 단순화할 수 있으며, 임상의는 정수를 합산하여 위험을 쉽게 추정할 수 있습니다. 정수 기반 점수의 변별력과 보정은 위와 같이 평가되며, 다양한 점수 구분점에서의 민감도와 특이도가 정량화됩니다.

순 재분류 지수 및 결정 곡선 분석을 사용하여 새로운 위험 점수(민감도, 특이도, 낮은 위험으로 분류된 환자 비율)의 성능을 기존 위험 점수와 비교할 것입니다. 관찰된 의사 추천 패턴을 정수 기반 위험 점수를 기반으로 예상 추천 패턴과 비교할 것입니다. 또한 외래 환자 검사 비율에 따라 사이트를 계층화하는 민감도 분석을 수행하여 테스트 패턴으로 인한 결과 비율의 차이를 식별하고 2차 분석을 수행하여 추천 비율이 높은 사이트와 낮은 추천 비율 사이트의 샘플에서 위험 점수를 검증합니다. 모든 분석은 Python 소프트웨어(버전 2.7, www.python.org에서 사용 가능)를 사용하여 수행됩니다. 및 R(R-project.org). PopDataBC는 안전한 연구 환경 내 분석을 위해 RStudio를 통합합니다.

3.7 표본 크기와 정밀도

hs-cTn 검사와 함께 사용할 경우 현재 위험 점수는 특이도가 60%를 넘지 않습니다29. 우리의 목표는 70%의 특이도를 갖는 점수를 개발하는 것입니다. 이 분석은 고정된 민감도를 유지하면서 특이성을 극대화하도록 설계되었습니다. 우리는 이분화된 점수에 대해 98.5%의 목표 민감도를 제안합니다. 이는 다른 위험 점수가 개발된 표준이고24,26 응급 의사가 보고한 심장 사건에 대한 1~2%의 위험 허용 범위에 근접하기 때문입니다64. 리드 사이트50,51의 1,184명 환자 연구 데이터에 따르면 고감도 트로포닌 사용이 배제된 MI 환자의 30일 MACE 위험은 약 2.5%입니다. 우리는 표본 크기 계산을 위해 코호트의 30일 MACE 위험을 2%로 보수적으로 추정할 것입니다. 이를 위해서는 목표 감도에 대한 허용 가능한 정밀도를 보장하기 위해 대규모 코호트가 필요합니다. 127개의 사건이 있는 6,350명의 환자 표본은 이분화된 위험 점수에 대해 98.5%의 목표 민감도 근처에서 허용 가능한 정밀도를 제공합니다. 이 연구는 특정성 포인트 추정 범위에 대한 뛰어난 정밀도로 특정성에 대해 압도될 것입니다. 부록 3에서는 표본 크기와 30일 MACE 비율의 다양한 순열을 사용하여 민감도와 특이도의 다양한 조합에 대한 정밀도를 자세히 설명합니다. 각 참여 기관은 이전 관찰 연구1,4,41,50-52,63,65,66에서 흉통 환자를 모집한 경험이 있습니다. 이전 연구에서는 각 현장에서 연간 약 600명의 환자를 모집할 수 있었습니다. 6350명의 환자의 총 표본 크기를 달성하려면 10개 현장에서 보수적으로 18개월의 모집 기간이 필요합니다.