Sviluppo di un nuovo strumento di previsione del rischio per i pazienti del pronto soccorso con sintomi di malattia coronarica

Sfondo

Il dolore toracico e i sintomi della malattia coronarica sono una causa comune di presentazione al pronto soccorso <REF>. La domanda clinica chiave affrontata dal pronto soccorso è se questi pazienti abbiano un infarto miocardico acuto (IM), che è associato a un rischio di mortalità a 30 giorni del 6,1%2. Pertanto, i pazienti che si presentano al pronto soccorso con dolore toracico e sintomi di un possibile infarto miocardico vengono generalmente sottoposti a indagini approfondite, tra cui valutazione clinica e test con elettrocardiogrammi e misurazione della troponina cardiaca nel sangue. Tra i pazienti valutati in pronto soccorso per dolore toracico, fino al 10% riceve una diagnosi di infarto miocardico e viene ricoverato in ospedale. Un altro 5% viene ricoverato per accertamenti a causa del timore di angina instabile, una sindrome di dolore toracico o altri sintomi associati a stenosi coronarica critica che manifesta un aumento della concentrazione di troponina3

Il restante 85% dei pazienti, che hanno avuto un infarto miocardico e altre diagnosi ad alto rischio escluse in pronto soccorso, hanno un rischio a breve termine di eventi cardiaci avversi maggiori (MACE: morte, infarto miocardico o rivascolarizzazione) pari o inferiore al 2,5%1,4 ,5. Le recenti linee guida rafforzano il fatto che i pazienti a basso rischio di MACE non necessitano di ulteriori test per diagnosticare la malattia coronarica al momento del primo ricovero ospedaliero. Tuttavia, in Canada, circa il 40% di questi pazienti viene sottoposto a test cardiaci ambulatoriali dopo la dimissione dal pronto soccorso per lo screening di una malattia coronarica non diagnosticata4,6-8. Negli Stati Uniti, fino al 70% dei pazienti a basso rischio di MACE vengono sottoposti a test aggiuntivi, spesso in regime di ricovero12-14,35. Si tratta di un uso inefficace delle risorse sanitarie. Questo modello di test di basso valore è guidato dalla dipendenza da punteggi di rischio obsoleti che sovrastimano il rischio di MACE o dall’uso della stima “istintiva” della probabilità pre-test di malattia coronarica, basata sulla presenza di fattori di rischio di malattia coronarica tradizionali.

Il nostro obiettivo è derivare e convalidare internamente un nuovo strumento di previsione del rischio per prevedere con precisione il MACE a 30 giorni tra i pazienti con DE con dolore toracico in cui è stato escluso un IM e sono stati presi in considerazione per la dimissione dal DE. Questo strumento di previsione del rischio guiderà le decisioni razionali ed economicamente vantaggiose in merito a quali pazienti dovrebbero essere sottoposti a ulteriori test cardiovascolari dopo una valutazione approfondita in pronto soccorso per il dolore toracico. Questo nuovo punteggio di rischio innoverà rispetto ai punteggi di rischio esistenti integrando test della troponina ad alta sensibilità, tenendo conto in particolare del sesso e dei fattori di rischio correlati al sesso e della presenza di malattia coronarica preesistente.

Metodi

Seguiremo metodi ampiamente accettati per lo sviluppo del punteggio di rischio42 per derivare e convalidare internamente un nuovo punteggio di rischio per la previsione del MACE a 30 giorni tra i pazienti con DE con dolore toracico a cui è stato escluso l'infarto miocardico, utilizzando uno studio di coorte osservazionale prospettico e multicentrico.

Collocamento

Il reclutamento avrà luogo nei pronto soccorso dei grandi ospedali accademici in tutto il Canada: Foothills Medical Center, South Health Campus e Rockyview General Hospital, Calgary; London Health Sciences Centre (campus universitari e Victoria), Londra; Centro di scienze della salute di Kingston, Kingston; Sinai Salute, Toronto; Ospedale Sunnybrook, Toronto; l'Ospedale di Ottawa (campus civico e generale), Ottawa; Ospedali Generali di Vancouver e St. Paul, Vancouver; Centro di Scienze della Salute QEII, Halifax. Ciascuno di questi PS ha un censimento annuale di oltre 60.000 pazienti, inclusi almeno 3.000 pazienti che vengono sottoposti ogni anno a valutazione per dolore toracico. I pazienti consecutivi verranno reclutati mentre il personale di ricerca è presente nell'ED, dalle 8:00 alle 20:00, 7 giorni su 7 nella maggior parte dei siti. Ai medici del pronto soccorso verrà chiesto di raccogliere dati indipendentemente dal personale di ricerca durante le ore in cui il personale di ricerca non è presente. I pazienti idonei riceveranno le cure abituali fornite dai medici del pronto soccorso. L'ECG e gli esami di laboratorio verranno eseguiti secondo la consueta pratica clinica.

Questo studio sfrutterà la raccolta dati e l'infrastruttura di gestione della Canadian Emergency Research Network (). Questa è la più grande rete di ricerca sull'ED del Canada, creata per raccogliere sistematicamente dati sui pazienti testati per SARS-CoV-2 in 50 ED canadesi. Il CEDRN ha accumulato dati su oltre 203.000 pazienti testati per SARS-CoV-2 e i suoi dati sono stati utilizzati per sviluppare punteggi di rischio per una varietà di esiti correlati a COVID46-48. CEDRN dispone di una consolidata piattaforma di gestione dei dati REDCap e di un ambiente analitico sicuro.

Supporto finanziario, registrazione dello studio e revisione etica

Questo progetto è supportato da un Project Grant del Canadian Institutes of Health Research (CIHR, PJT-191778).

Il protocollo è stato approvato dal Conjoint Health Research Ethics Board dell'Università di Calgary (REB-24-0536) con una rinuncia all'obbligo del consenso informato. Lo studio sarà approvato con la rinuncia all'obbligo del consenso da parte di tutte le istituzioni partecipanti.

Popolazione di pazienti

Arruolaremo pazienti adulti (età> 25) che si presentano al pronto soccorso con dolore toracico o sintomi coerenti con la malattia coronarica, ma che non hanno un infarto miocardico o una chiara diagnosi alternativa. Il nostro limite di età è coerente con la letteratura precedente, dimostrando un rischio molto basso di malattia coronarica sintomatica al di sotto dei 25 anni.

Criteri di inclusione

1. Sintomi di dolore toracico o di sospetta ischemia cardiaca;
2. Età pari o superiore a 25 anni;
3. Concentrazione di Hs-cTn inferiore ai criteri diagnostici per infarto miocardico, come specificato nella Quarta Definizione Universale di MI49;

Criteri di esclusione

1. Alterazioni ischemiche acute dell'ECG (elevazione o depressione del segmento ST, nuova inversione dell'onda T, nuovo blocco di branca sinistra; onde T di Wellen/DeWinter);
2. Diagnosi alternativa identificata nel pronto soccorso (ad es. polmonite, embolia polmonare, dissezione aortica, pancreatite; peri/miocardite);
3. Sindrome coronarica acuta o rivascolarizzazione nei 30 giorni precedenti;
4. Durata di vita prevista < 6 mesi per medico curante.

Reclutamento dei partecipanti I pazienti idonei verranno arruolati utilizzando una rinuncia al consenso, in linea con le linee guida sull'etica della ricerca canadese <REF TCPS2> per la ricerca che comporta solo un rischio minimo per i partecipanti, per limitare i bias di selezione. Variabili e risultati della raccolta dati

I sintomi e le variabili cliniche, inclusa la probabilità pre-test di malattia coronarica sintomatica, saranno registrati dai medici del pronto soccorso. La raccolta dei dati da parte dei medici utilizzerà diversi approcci, a seconda dei flussi di lavoro specifici del sito. I siti utilizzeranno una combinazione di: 1) immissione diretta dei dati in uno strumento di raccolta dati REDCap collegato alla cartella clinica elettronica del sito o ai codici QR pubblicati nell'ED; 2) Modelli di documentazione clinica standardizzati che includono tutte le variabili registrate dal medico; 3) Moduli cartacei di raccolta dati da trascrivere in REDCap da parte del personale di ricerca del sito; 4) Moduli di raccolta dati compilati dal personale o dai pazienti e verificati da medici, con il completamento da parte del medico di campi specifici. I dati demografici, l'ECG e i risultati di laboratorio verranno registrati su un modulo di raccolta dati ED compilato durante la visita indice ED dal personale di ricerca locale. I dati demografici di eventuali pazienti idonei persi saranno quantificati per verificare l'assenza di bias di selezione.

Risultati

L'esito primario per lo strumento di previsione sarà l'incidenza di MACE entro 30 giorni dalla visita indice al pronto soccorso. I MACE sono definiti come mortalità per tutte le cause, IM o rivascolarizzazione (bypass coronarico non elettivo o intervento coronarico percutaneo). Gli esiti secondari includono le singole componenti MACE: mortalità per tutte le cause, infarto miocardico e rivascolarizzazione entro 90 giorni dalla visita indice al pronto soccorso.

I risultati saranno accertati innanzitutto interrogando le cartelle cliniche e i database amministrativi degli ospedali partecipanti. Questo approccio è stato solido negli studi precedenti condotti da questo team43,50-55 e identificherà la maggior parte dei risultati poiché i siti partecipanti sono i centri di rivascolarizzazione coronarica della loro regione geografica. Gli esiti che si verificano al di fuori dei siti partecipanti saranno accertati collegandosi alle statistiche vitali provinciali, ai database Discharge Abstract Database (DAD) e National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) tramite il Canadian Institute of Health Information) Algoritmi di identificazione degli esiti cardiovascolari utilizzando queste fonti di dati amministrativi sono stati precedentemente convalidati e utilizzati in studi precedenti7,8,56. Tutti i risultati saranno valutati a livello centrale da un comitato composto da cardiologi e medici di emergenza.

Flusso e gestione dei dati

La piattaforma di gestione dei dati basata su REDCap del CEDRN, ospitata in un ambiente di ricerca sicuro presso PopDataBC, sarà utilizzata per la gestione e l'analisi dei dati. Tutti i dati verranno inseriti direttamente dai medici o inseriti dai siti partecipanti in un modulo elettronico di segnalazione dei casi sviluppato utilizzando la piattaforma di acquisizione elettronica dei dati REDCap.

Una volta completata la garanzia della qualità dei dati all'interno del database REDCap, i dati verranno trasferiti in un ambiente di ricerca sicuro ospitato presso PopDataBC. Questo ambiente di ricerca sicuro sarà accessibile solo agli analisti dello studio con una chiave di accesso elettronica e verrà utilizzato come piattaforma analitica.

Nessun identificatore del partecipante verrà trasferito al database REDCap. Ciascun sito conserverà un elenco principale degli studi contenente l'ID univoco dello studio del partecipante e il numero sanitario provinciale per il collegamento.

I siti trasferiranno questo elenco principale al sito di coordinamento provinciale CEDRN (Vancouver General Hospital/UBC, Foothills Medical Centre/Università di Calgary, Kingston General Hospital/KGH). Questo verrà quindi inviato in modo sicuro al CIHI per il collegamento ai set di dati amministrativi. CIHI trasferirà quindi in modo sicuro i dati dei risultati deidentificati (contenenti solo l'ID di studio univoco del partecipante) all'ambiente di ricerca sicuro PopDataBC.

3.6 Analisi: derivazione delle regole di previsione e convalida interna

Verranno utilizzate statistiche descrittive (medie, deviazione standard, frequenza e/o percentuali) per riassumere le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti. Le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti verranno utilizzate per prevedere la probabilità dei pazienti di avere MACE a 30 giorni.

Per i predittori continui, verranno utilizzate spline cubiche ristrette e funzioni loess per valutare la forma funzionale più appropriata della relazione tra ciascuna variabile continua e il risultato MACE. Hs-cTn sarà modellato in diversi modi (ad esempio, valore assoluto, multipli del limite di quantificazione, proporzione del 99° percentile anziché concentrazione assoluta, variazione assoluta/relativa rispetto al basale). I membri del team hanno precedentemente sviluppato approcci analitici in grado di combinare diversi test hs-cTn per sviluppare uno strumento prognostico57. L'associazione di ciascuna forma funzionale della variabile troponina con il risultato quantificato e la variabile troponina avente l'associazione più forte con il risultato saranno incluse nel modello multivariabile. Per evitare un overfitting dovuto a un gran numero di variabili candidate e per sviluppare un punteggio di rischio di facile utilizzo che possa essere facilmente utilizzato al letto del paziente, alcune variabili possono essere combinate in predittori compositi. Ad esempio, anziché includere tutti i fattori di rischio coronarico in un modello, creeremo una variabile categoriale composita che indichi la presenza di tre o più fattori di rischio coronarico invece di includere ogni singolo fattore di rischio nel modello. Invece di includere tutte le variabili dei sintomi granulari, possiamo creare una variabile composita dei “sintomi anginosi classici”. Questi saranno creati con il contributo di medici esperti per garantire sensibilità e utilità agli utenti finali.

Il modello di previsione del rischio MACE sarà sviluppato utilizzando un modello di regressione logistica che include le caratteristiche demografiche e cliniche dei pazienti come candidati predittori. Le prove attuali suggeriscono che i modelli di regressione hanno un’accuratezza predittiva paragonabile agli algoritmi di apprendimento automatico per la previsione del rischio58,59. Per adattare l'insieme di predittori più parsimonioso che massimizza l'accuratezza predittiva del modello, verrà utilizzato il metodo LASSO. LASSO è una tecnica di stima penalizzata che ottiene contemporaneamente la selezione delle variabili e la contrazione dei coefficienti per mitigare l'overfitting60. Attraverso questo processo di selezione e contrazione LASSO può anche gestire efficacemente la collinearità. Verranno quantificate le interazioni tra il sesso e altre variabili predittive e, se indicato, verranno creati modelli specifici per sesso.

La prestazione discriminatoria del modello sarà valutata utilizzando sensibilità, specificità, area sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore (AUC) e punteggio F1. Per tenere conto dello squilibrio nel set di dati, la classificazione di ciascun individuo basata sulla regressione logistica sarà ponderata utilizzando l'inverso del rapporto tra la dimensione dell'"Evento" e il gruppo "Nessun evento" come penalità per l'errata classificazione di ciascun individuo. Ad esempio, il costo di classificare erroneamente un paziente ad alto rischio di MACE in 30 giorni sarà superiore al costo di classificare erroneamente un individuo a basso rischio di MACE. Le prestazioni di calibrazione del modello saranno derivate utilizzando il punteggio Brier e graficamente. In quest'ultimo, confronteremo graficamente la proporzione prevista e osservata del risultato tra decili di probabilità previste dal modello.

Per convalidare internamente il modello di rischio MACE a 30 giorni, verrà utilizzata una convalida incrociata ripetuta di 10 volte. Ciò verrà fatto suddividendo casualmente i dati in un rapporto 9:1, riqualificando il modello in nove decimi dei dati e stimando la precisione in un decimo. Questo processo verrà ripetuto 10 volte. L'accuratezza finale del modello è ottenuta come media delle misure di discriminazione e calibrazione (AUC, sensibilità, specificità, punteggio F1, punteggio Brier). Convalideremo esternamente il modello addestrato in una coorte di pazienti idonei temporalmente e geograficamente distinta in uno studio futuro.

Un punteggio di rischio basato su numeri interi verrà creato dal modello di previsione generando punteggi in punti basati su coefficienti di regressione61,62. Ciò semplificherà la stima del rischio del paziente assegnando valori interi a ciascun livello di ciascun predittore, consentendo ai medici di stimare facilmente il rischio sommando i numeri interi. La discriminazione e la calibrazione del punteggio basato su numeri interi saranno valutate come sopra e saranno quantificate la sensibilità e la specificità ai diversi cut-off del punteggio.

Confronteremo le prestazioni del nuovo punteggio di rischio (sensibilità, specificità, proporzione di pazienti classificati a basso rischio) con i punteggi di rischio esistenti utilizzando indici di riclassificazione netti e analisi delle curve decisionali. Confronteremo i modelli di riferimento osservati dai medici con i modelli di riferimento attesi sulla base del punteggio di rischio basato su numeri interi. Condurremo anche analisi di sensibilità stratificando i siti in base ai tassi di test ambulatoriali per identificare eventuali differenze nei tassi di risultato attribuibili ai modelli di test e condurremo analisi secondarie per convalidare il punteggio di rischio nei campioni provenienti da siti con tasso di riferimento alto o basso. Tutte le analisi saranno condotte utilizzando il software Python (versione 2.7, disponibile su www.python.org) e R (R-project.org). PopDataBC integra RStudio per l'analisi nel suo ambiente di ricerca sicuro.

3.7 Dimensione e precisione del campione

Gli attuali punteggi di rischio, se utilizzati insieme al test hs-cTn, hanno una specificità non migliore del 60%29. Il nostro obiettivo è sviluppare un punteggio con una specificità del 70%. Questa analisi è progettata per massimizzare la specificità mantenendo una sensibilità fissa. Proponiamo una sensibilità target del 98,5% per un punteggio dicotomizzato, poiché questo è lo standard rispetto al quale sono stati sviluppati altri punteggi di rischio24,26 e si avvicina alla tolleranza al rischio documentata dei medici di emergenza dell'1-2% per eventi cardiaci mancati64. I dati provenienti da uno studio su 1.184 pazienti del nostro centro principale50,51 suggeriscono che il rischio di MACE a 30 giorni tra i pazienti con IM esclusi dall'uso della troponina ad alta sensibilità è di circa il 2,5%. Stimeremo in modo conservativo il rischio MACE a 30 giorni nella nostra coorte al 2% ai fini del calcolo della dimensione del campione, che richiederà una coorte ampia per garantire una precisione accettabile attorno alla nostra sensibilità target. Un campione di 6350 pazienti, con 127 eventi, fornirebbe una precisione accettabile intorno a una sensibilità target del 98,5% per un punteggio di rischio dicotomizzato. Lo studio sarà sopraffatto in termini di specificità, con un'eccellente precisione attorno a un intervallo di stime dei punti di specificità. L'Appendice 3 descrive in dettaglio la precisione in merito a varie combinazioni di sensibilità e specificità con diverse permutazioni della dimensione del campione e del tasso di MACE a 30 giorni. Ciascun centro partecipante ha esperienza nel reclutamento di pazienti con dolore toracico in precedenti studi osservazionali1,4,41,50-52,63,65,66. Negli studi precedenti ciascun sito è stato in grado di reclutare circa 600 pazienti all’anno. Per raggiungere un campione totale di 6.350 pazienti, i dieci centri richiederanno prudenzialmente 18 mesi di reclutamento.