Разработка нового инструмента прогнозирования риска для пациентов отделения неотложной помощи с симптомами ишемической болезни сердца

Фон

Боль в груди и симптомы ишемической болезни сердца являются частой причиной обращения в отделение неотложной помощи <REF>. Ключевой клинический вопрос, решаемый в отделении неотложной помощи, заключается в том, есть ли у этих пациентов острый инфаркт миокарда (ИМ), который связан с 30-дневным риском смертности 6,1%2. Таким образом, пациенты, поступающие в отделение неотложной помощи с болью в груди и симптомами возможного ИМ, обычно проходят обширное обследование, включая клиническую оценку и тестирование с помощью электрокардиограммы и измерения сердечного тропонина в крови. Среди пациентов, обследованных в отделении неотложной помощи по поводу боли в груди, до 10% диагностируют ИМ и госпитализируют. Еще 5% госпитализированы для обследования из-за беспокойства по поводу нестабильной стенокардии, синдрома боли в груди или других симптомов, связанных с критическим коронарным стенозом, проявляющимся повышением концентрации тропонина3.

Остальные 85% пациентов, у которых в отделении неотложной помощи был исключен ИМ и другие диагнозы высокого риска, имеют краткосрочный риск серьезных неблагоприятных сердечных событий (MACE: смерть, ИМ или реваскуляризация) 2,5% или менее1,4. ,5. Недавние рекомендации подтверждают, что пациентам с низким риском MACE не нужно проходить дополнительное тестирование для диагностики ишемической болезни сердца во время их первого обращения в больницу. Однако в Канаде до 40% этих пациентов направляются на амбулаторное кардиологическое обследование после выписки из отделения неотложной помощи для выявления невыявленной ишемической болезни сердца4,6-8. В США до 70% пациентов с низким риском MACE проходят дополнительное тестирование, часто в стационаре 12–14,35. Это неэффективное использование ресурсов здравоохранения. Такая схема тестирования с низкой ценностью обусловлена ​​использованием устаревших показателей риска, которые переоценивают риск MACE, или использованием «интуитивной» оценки предтестовой вероятности ишемической болезни сердца, основанной на наличии традиционных факторов риска ишемической болезни сердца.

Наша цель — разработать и провести внутреннюю проверку нового инструмента прогнозирования риска для точного прогнозирования 30-дневного MACE среди пациентов отделения неотложной помощи с болью в груди, у которых ИМ был исключен и рассматривается возможность выписки из отделения неотложной помощи. Этот инструмент прогнозирования риска поможет принять рациональные и экономически эффективные решения о том, какие пациенты должны быть направлены на дополнительные сердечно-сосудистые исследования после тщательного обследования неотложной помощи по поводу боли в груди. Эта новая оценка риска будет инновационной по сравнению с существующими оценками риска за счет интеграции высокочувствительного тестирования на тропонин, в частности, учитывающего пол и связанные с полом факторы риска, а также наличие ранее существовавшей ишемической болезни сердца.

Методы

Мы будем следовать широко принятым методам разработки шкалы риска42, чтобы получить и провести внутреннюю проверку новой оценки риска для прогнозирования 30-дневного MACE среди пациентов неотложной помощи с болью в груди, у которых был исключен ИМ, используя проспективное многоцентровое обсервационное когортное исследование.

Параметр

Набор будет проходить в отделениях неотложной помощи крупных академических больниц по всей Канаде: Медицинский центр Футхиллс, Южный медицинский кампус и Больница общего профиля Рокивью, Калгари; Лондонский центр медицинских наук (кампусы Университета и Виктории), Лондон; Кингстонский центр медицинских наук, Кингстон; Sinai Health, Торонто; Больница Саннибрук, Торонто; Больница Оттавы (гражданский и общий кампусы), Оттава; Больницы общего профиля Ванкувера и больницы Святого Павла, Ванкувер; Центр медицинских наук QEII, Галифакс. В каждом из этих отделений неотложной помощи ежегодно проводится перепись более 60 000 пациентов, в том числе не менее 3000 пациентов, которые ежегодно проходят обследование на предмет болей в груди. Последовательные пациенты будут набираться, пока исследовательский персонал присутствует в отделении неотложной помощи, с 8:00 до 20:00, 7 дней в неделю в большинстве отделений. Врачам отделения неотложной помощи будет предложено собирать данные независимо от исследовательского персонала в те часы, когда исследовательский персонал отсутствует. Подходящие пациенты будут получать обычную помощь, оказываемую врачами отделения неотложной помощи. ЭКГ и лабораторные исследования будут проводиться в соответствии с обычной клинической практикой.

В этом исследовании будет использована инфраструктура сбора и управления данными Канадской сети исследований в области чрезвычайных ситуаций (). Это крупнейшая в Канаде исследовательская сеть отделения неотложной помощи, созданная для систематического сбора данных о пациентах, прошедших тестирование на SARS-CoV-2 в 50 канадских отделениях неотложной помощи. CEDRN собрал данные о более чем 203 000 пациентах, протестированных на SARS-CoV-2, и эти данные были использованы для разработки оценок риска для различных исходов, связанных с COVID46-48. CEDRN имеет устоявшуюся платформу управления данными REDCap и безопасную аналитическую среду.

Финансовая поддержка, регистрация исследования и этическая проверка

Этот проект поддерживается грантом Канадского института медицинских исследований (CIHR, PJT-191778).

Протокол был одобрен Объединенным советом по этике медицинских исследований Университета Калгари (REB-24-0536) с отказом от требования информированного согласия. Исследование будет одобрено с отказом от требования согласия всех участвующих учреждений.

Популяция пациентов

Мы будем включать взрослых пациентов (возраст > 25 лет), поступающих в отделение неотложной помощи с болью в груди или симптомами, соответствующими ишемической болезни сердца, но у которых нет ИМ или четкого альтернативного диагноза. Наше возрастное ограничение соответствует данным предшествующей литературы, демонстрируя очень низкий риск симптоматической ишемической болезни сердца в возрасте до 25 лет.

Критерии включения

1. Симптомы боли в груди или подозрения на ишемию сердца;
2. Возраст 25 лет и старше;
3. Концентрация Hs-cTn ниже диагностических критериев инфаркта миокарда, как указано в Четвертом универсальном определении MI49;

Критерии исключения

1. Острые ишемические изменения ЭКГ (подъем или депрессия сегмента ST, новая инверсия зубца Т, новая блокада левой ножки пучка Гиса; зубцы Т Уэллена/ДеВинтера);
2. Альтернативный диагноз, указанный в отделении неотложной помощи (например, пневмония, легочная эмболия, расслоение аорты, панкреатит; пери/миокардит);
3. Острый коронарный синдром или реваскуляризация в предыдущие 30 дней;
4. Ожидаемая продолжительность жизни <6 месяцев на одного лечащего врача.

Набор участников. Подходящие пациенты будут включены в набор с использованием отказа от согласия в соответствии с канадскими руководящими принципами исследовательской этики <REF TCPS2> для исследований, которые представляют лишь минимальный риск для участников, чтобы ограничить систематическую ошибку отбора. Переменные и результаты сбора данных

Симптомы и клинические параметры, включая предтестовую вероятность симптоматической ишемической болезни сердца, будут записываться врачами отделения неотложной помощи. Для сбора данных от врачей будет использоваться несколько подходов, в зависимости от рабочих процессов на конкретном участке. Сайты будут использовать комбинацию: 1) Прямого ввода данных в инструмент сбора данных REDCap, связанный с электронной медицинской картой сайта, или с помощью QR-кодов, размещенных в ED; 2) Стандартизированные шаблоны клинической документации, включающие все переменные, записанные врачом; 3) Бумажные формы сбора данных, которые должны быть переписаны в REDCap исследовательским персоналом на месте; 4) Формы сбора данных, заполненные персоналом или пациентом, проверенные врачами, с заполнением врачом определенных полей. Демографические данные, ЭКГ и результаты лабораторных исследований будут записаны в форме сбора данных отделения неотложной помощи, заполняемой во время посещения отделения неотложной помощи местным исследовательским персоналом. Демографические данные всех пропущенных подходящих пациентов будут определены количественно, чтобы убедиться в отсутствии систематической ошибки отбора.

Результаты

Основным результатом для инструмента прогнозирования будет частота возникновения MACE в течение 30 дней после индексного посещения отделения неотложной помощи. MACE определяется как смертность от всех причин, ИМ или реваскуляризация (неплановое коронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство). Вторичные исходы включают отдельные компоненты MACE: смертность от всех причин, ИМ и реваскуляризацию в течение 90 дней после основного визита в отделение неотложной помощи.

Результаты будут сначала определены путем запроса медицинских записей и административных баз данных участвующих больниц. Этот подход оказался надежным в предыдущих исследованиях, проведенных этой командой43,50-55, и позволит определить большинство исходов, поскольку участвующие центры являются центрами коронарной реваскуляризации в своем географическом регионе. Результаты, происходящие за пределами участвующих учреждений, будут установлены путем подключения к провинциальной статистике естественного движения населения, базе данных выписных рефератов (DAD) и Национальной системе отчетности об амбулаторной помощи (NACRS) через Канадский институт медицинской информации). Алгоритмы идентификации сердечно-сосудистых исходов с использованием этих административных источников данных были ранее проверены и использованы в предыдущих исследованиях7,8,56. Все результаты будут централизованно оцениваться комитетом, состоящим из кардиологов и врачей скорой помощи.

Поток данных и управление ими

Платформа управления данными CEDRN на базе REDCap, размещенная в безопасной исследовательской среде PopDataBC, будет использоваться для управления и анализа данных. Все данные будут введены либо непосредственно врачами, либо участвующими сайтами в электронную форму отчета о случае, разработанную с использованием платформы электронного сбора данных REDCap.

После завершения проверки качества данных в базе данных REDCap данные будут переданы в безопасную исследовательскую среду, расположенную в PopDataBC. Эта безопасная исследовательская среда будет доступна только аналитикам, имеющим электронный ключ доступа, и будет использоваться в качестве аналитической платформы.

Никакие идентификаторы участников не будут перенесены в базу данных REDCap. В каждом учреждении будет храниться основной список исследований, содержащий уникальный идентификатор исследования участника и провинциальный номер здравоохранения для связи.

Объекты передадут этот основной список в провинциальный координационный центр CEDRN (больница общего профиля Ванкувера/UBC, медицинский центр Футхиллс/Университет Калгари, больница общего профиля Кингстона/KGH). Затем эти данные будут безопасно отправлены в CIHI для привязки к наборам административных данных. Затем CIHI безопасно перенесет обезличенные данные о результатах (содержащие только уникальный идентификатор исследования участника) в безопасную исследовательскую среду PopDataBC.

3.6 Анализ: вывод правил прогнозирования и внутренняя проверка

Описательная статистика (средние значения, стандартное отклонение, частота и/или проценты) будет использоваться для обобщения демографических и клинических характеристик пациентов. Демографические и клинические характеристики пациентов будут использоваться для прогнозирования вероятности наличия у пациентов 30-дневного MACE.

Для непрерывных предикторов будут использоваться ограниченные кубические сплайны и функции лесса для оценки наиболее подходящей функциональной формы взаимосвязи между каждой непрерывной переменной и результатом MACE. Hs-cTn будет моделироваться по-разному (например, абсолютное значение, кратность предела количественного определения, доля 99-го процентиля, а не абсолютная концентрация, абсолютное/относительное изменение от исходного уровня). Члены команды ранее разработали аналитические подходы, которые могут комбинировать различные анализы hs-cTn для разработки прогностического инструмента57. Ассоциация каждой функциональной формы переменной тропонина с количественно выраженным результатом, а также переменная тропонина, имеющая наиболее сильную связь с результатом, будет включена в многовариантную модель. Чтобы предотвратить переобучение из-за большого количества переменных-кандидатов и разработать удобную для пользователя оценку риска, которую можно легко использовать у постели больного, некоторые переменные можно объединить в составные предикторы. Например, вместо включения в модель всех факторов коронарного риска мы создадим составную категориальную переменную, указывающую наличие трех или более факторов коронарного риска, вместо включения в модель каждого отдельного фактора риска. Вместо включения всех детальных переменных симптомов мы можем создать составную переменную «классические симптомы стенокардии». Они будут созданы при участии опытных врачей, чтобы обеспечить удобство и полезность для конечных пользователей.

Модель прогнозирования риска MACE будет разработана с использованием модели логистической регрессии, которая включает демографические и клинические характеристики пациентов в качестве кандидатов-предикторов. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что регрессионные модели имеют сопоставимую точность прогнозирования с алгоритмами машинного обучения для прогнозирования рисков58,59. Чтобы подобрать наиболее экономный набор предикторов, который максимизирует точность прогнозирования модели, будет использоваться метод LASSO. LASSO – это метод оценки со штрафом, который одновременно обеспечивает выбор переменных и сокращение коэффициентов для уменьшения переобучения60. Благодаря этому процессу отбора и сжатия LASSO также может эффективно справляться с коллинеарностью. Взаимодействие между полом и другими переменными-предикторами будет оценено количественно и, если указано, будут созданы модели с учетом пола.

Дискриминационная эффективность модели будет оцениваться с использованием чувствительности, специфичности, площади под кривой рабочей характеристики приемника (AUC) и показателя F1. Чтобы учесть дисбаланс в наборе данных, классификация каждого человека на основе логистической регрессии будет взвешена с использованием обратного отношения размера группы «Событие» к группе «Нет событий» в качестве штрафа за неправильную классификацию каждого человека. Например, стоимость неправильной классификации пациента с высоким риском MACE через 30 дней будет выше, чем стоимость неправильной классификации человека с небольшим риском MACE. Калибровочные характеристики модели будут получены с использованием оценки Брайера и графически. В последнем случае мы графически сравним прогнозируемую и наблюдаемую долю результата по децилям прогнозируемых моделью вероятностей.

Для внутренней проверки 30-дневной модели риска MACE будет использоваться повторная 10-кратная перекрестная проверка. Это будет сделано путем случайного разделения данных в соотношении 9:1, повторного обучения модели на девяти десятых данных и оценки точности на одной десятой. Этот процесс будет повторен 10 раз. Окончательная точность модели получается как средние показатели дискриминации и калибровки (AUC, чувствительность, специфичность, показатель F1, показатель Брайера). В будущем исследовании мы проведем внешнюю проверку обученной модели на отдельной во времени и географическом отношении группе подходящих пациентов.

Целочисленная оценка риска будет создана на основе модели прогнозирования путем получения баллов на основе коэффициентов регрессии61,62. Это упростит оценку риска пациента за счет присвоения целочисленных значений каждому уровню каждого предиктора, что позволит врачам легко оценивать риск путем суммирования целых чисел. Дискриминация и калибровка целочисленной оценки будут оцениваться, как указано выше, а чувствительность и специфичность при различных пороговых значениях оценок будут определены количественно.

Мы сравним эффективность новой оценки риска (чувствительность, специфичность, доля пациентов, отнесенных к группе низкого риска) с существующими оценками риска, используя чистые индексы реклассификации и анализ кривой решения. Мы сравним наблюдаемые схемы направления врачей с ожидаемыми моделями направлений на основе целочисленной оценки риска. Мы также проведем анализ чувствительности, стратифицируя центры по показателям амбулаторного тестирования, чтобы выявить любые различия в показателях результатов, связанных с моделями тестирования, и проведем вторичный анализ для проверки оценки риска в выборках из центров с высоким и низким уровнем направления. Все анализы будут проводиться с использованием программного обеспечения Python (версия 2.7, доступна на www.python.org). и R (R-project.org). PopDataBC интегрирует RStudio для анализа в свою безопасную исследовательскую среду.

3.7 Размер выборки и точность

Текущие показатели риска, используемые в сочетании с тестированием на hs-cTn, имеют специфичность не выше 60%29. Наша цель — получить оценку со специфичностью 70%. Этот анализ предназначен для максимальной специфичности при сохранении фиксированной чувствительности. Мы предлагаем целевую чувствительность 98,5% для дихотомизированной шкалы, поскольку это стандарт, на основе которого были разработаны другие шкалы риска24,26, и он приблизительно соответствует документально подтвержденной терпимостью к риску врачей скорой помощи в 1-2% для пропущенных сердечных событий64. Данные исследования 1184 пациентов из нашего ведущего центра50,51 показывают, что 30-дневный риск MACE среди пациентов с ИМ, исключенным с помощью высокочувствительного тропонина, составляет примерно 2,5%. Мы консервативно оценим 30-дневный риск MACE в нашей когорте на уровне 2% для целей расчета размера выборки, что потребует большой когорты для обеспечения приемлемой точности в отношении нашей целевой чувствительности. Выборка из 6350 пациентов со 127 событиями дала бы приемлемую точность около целевой чувствительности 98,5% для дихотомизированной оценки риска. Исследование будет превзойдено по специфичности, с превосходной точностью в диапазоне оценок специфичности. В Приложении 3 подробно описана точность различных комбинаций чувствительности и специфичности с различными вариациями размера выборки и 30-дневной скорости MACE. В каждом участвующем центре имеется опыт набора пациентов с болью в груди в предыдущие обсервационные исследования1,4,41,50-52,63,65,66. В предыдущих исследованиях каждый центр мог набирать около 600 пациентов в год. Для достижения общего размера выборки в 6350 пациентов в десяти центрах консервативно потребуется 18 месяцев набора пациентов.