Uuden riskinennustustyökalun kehittäminen päivystyspotilaille sepelvaltimotaudin oireisiin

Tausta

Rintakipu ja sepelvaltimotaudin oireet ovat yleinen syy hakeutua ensiapuun <REF>. Keskeinen kliininen kysymys, jota ED:ssä käsitellään, on, onko näillä potilailla akuutti sydäninfarkti (MI), johon liittyy 30 päivän kuolleisuusriski 6,1 %2. Siksi potilaille, jotka saapuvat ensiapuun rintakipujen ja mahdollisen sydäninfarktin oireiden kanssa, tehdään tyypillisesti laajoja tutkimuksia, mukaan lukien kliininen arviointi ja testaus elektrokardiogrammeilla ja veren sydämen troponiinimittaus. Jopa 10 %:lla potilaista, jotka on arvioitu ED-tutkimuksessa rintakipujen vuoksi, diagnosoidaan MI ja heidät viedään sairaalaan. Toiset 5 % otetaan tutkimuksiin, koska he ovat huolissaan epästabiilista anginasta, rintakipuoireyhtymästä tai muista oireista, jotka liittyvät kriittiseen sepelvaltimon ahtaumaan, joka osoittaa troponiinipitoisuuden nousua3

Loput 85 %:lla potilaista, joilta sydäninfarktin ja muut korkean riskin diagnoosit on suljettu pois ED:ssä, on lyhytaikainen riski saada vakavia sydänhaittatapahtumia (MACE: kuolema, sydäninfarkti tai revaskularisaatio) 2,5 % tai vähemmän1,4 ,5. Viimeaikaiset ohjeet vahvistavat, että potilaiden, joilla on alhainen MACE-riski, ei tarvitse tehdä lisätestejä sepelvaltimotaudin diagnosoimiseksi ensimmäisen sairaalakohtaamisen yhteydessä. Kuitenkin Kanadassa peräti 40 % näistä potilaista lähetetään avohoitoon sydäntesteihin ED-poistumisen jälkeen diagnosoimattoman sepelvaltimotaudin seulomiseksi4,6-8. Yhdysvalloissa jopa 70 %:lle potilaista, joilla on alhainen MACE-riski, tehdään lisätestejä, usein 12-14,35-vuotiaina. Tämä on terveydenhuollon resurssien tehotonta käyttöä. Tätä vähäarvoista testausmallia ohjaa luottaminen vanhentuneisiin riskipisteisiin, jotka yliarvioivat MACE-riskin, tai sepelvaltimotaudin testausta edeltävän todennäköisyyden "gut tunne" -arvion käyttämisestä, joka perustuu perinteisten sepelvaltimotaudin riskitekijöiden esiintymiseen.

Tavoitteenamme on johtaa ja sisäisesti validoida uusi riskinennustustyökalu, jolla voidaan ennustaa tarkasti 30 päivän MACE ED-potilailla, joilla on rintakipua ja joiden sydäninfarkti on suljettu pois ja joiden ED-poistoa harkitaan. Tämä riskien ennustetyökalu ohjaa järkeviä ja kustannustehokkaita päätöksiä, joiden perusteella potilaat tulisi ohjata lisäkardiovaskulaaritutkimuksiin perusteellisen rintakipuarvioinnin jälkeen. Tämä uusi riskipistemäärä on innovatiivinen verrattuna olemassa oleviin riskipisteisiin integroimalla korkean herkkyyden troponiinitestauksen, joka ottaa erityisesti huomioon sukupuolen ja sukupuoleen liittyvät riskitekijät sekä olemassa olevan sepelvaltimotaudin.

menetelmät

Seuraamme laajasti hyväksyttyjä riskipisteiden kehittämismenetelmiä42 saadaksemme ja sisäisesti validoidaksemme uuden riskipisteen 30 päivän MACE:n ennustamiseksi ED-potilailla, joilla on rintakipua ja joiden sydäninfarkti on suljettu pois, käyttämällä prospektiivista, monikeskustaista havainnointikohorttitutkimusta.

Asetus

Rekrytointi tapahtuu suurten akateemisten sairaaloiden hoitolaitoksissa eri puolilla Kanadaa: Foothills Medical Center, South Health Campus ja Rockyview General Hospital, Calgary; London Health Sciences Center (yliopiston ja Victorian kampukset), Lontoo; Kingston Health Sciences Centre, Kingston; Sinai Health, Toronto; Sunnybrook Hospital, Toronto; Ottawan sairaala (Civic and General Campuses), Ottawa; Vancouver General and St. Paul's Hospitals, Vancouver; QEII Health Sciences Centre, Halifax. Jokaisella näistä sairauksista on vuosittain yli 60 000 potilaan väestölaskenta, mukaan lukien vähintään 3 000 potilasta, joille tehdään vuosittain rintakipujen arviointi. Peräkkäiset potilaat rekrytoidaan tutkimushenkilöstön ollessa paikalla päivystysosastolla klo 8–20, 7 päivää viikossa useimmissa toimipisteissä. ED-lääkäreitä pyydetään keräämään tietoja tutkimushenkilöstöstä riippumatta sellaisina aikoina, jolloin tutkimushenkilöstö ei ole paikalla. Tukikelpoiset potilaat saavat tavallista hoitoa ED-kliinikoilta. EKG ja laboratoriokokeet suoritetaan tavallisen kliinisen käytännön mukaisesti.

Tämä tutkimus hyödyntää Kanadan hätätutkimusverkoston (Canadian Emergency Research Network) tiedonkeruu- ja hallintainfrastruktuuria. Tämä on Kanadan suurin ED-tutkimusverkosto, joka on muodostettu keräämään järjestelmällisesti tietoja potilaista, jotka on testattu SARS-CoV-2:n varalta 50 kanadalaisen ED-potilaan aikana. CEDRN's on kerännyt tietoja yli 203 000 potilaasta, jotka on testattu SARS-CoV-2:n varalta, ja sen tietoja on käytetty riskipisteiden kehittämiseen useille COVIDiin liittyville tuloksille46-48. CEDRN:llä on vakiintunut REDCap-tiedonhallintaalusta ja turvallinen analyyttinen ympäristö.

Taloudellinen tuki, opintojen rekisteröinti ja eettinen tarkistus

Tätä hanketta tukee Canadian Institutes of Health Researchin (CIHR, PJT-191778) projektiapuraha.

Calgaryn yliopiston yhteisterveystutkimuksen eettinen lautakunta (REB-24-0536) hyväksyi protokollan, jossa ei vaadita tietoista suostumusta. Tutkimus hyväksytään siten, että kaikki osallistuvat laitokset eivät vaadi suostumusta.

Potilasväestö

Otamme päivystykseen aikuispotilaita (ikä > 25), joilla on rintakipua tai sepelvaltimotautiin liittyviä oireita, mutta joilla ei ole sydäninfarktia tai selkeää vaihtoehtoista diagnoosia. Ikärajamme on yhdenmukainen aikaisemman kirjallisuuden kanssa, mikä osoittaa erittäin alhaisen alle 25-vuotiaiden oireisen sepelvaltimotaudin riskin.

Sisällyttämiskriteerit

1. Rintakivun tai epäillyn sydämen iskemian oireet;
2. Ikä 25 tai vanhempi;
3. Hs-cTn-pitoisuus alle sydäninfarktin diagnostisten kriteerien, kuten MI49:n neljännessä yleisessä määritelmässä on määritelty;

Poissulkemiskriteerit

1. Akuutit iskeemiset EKG-muutokset (ST-segmentin nousu tai lasku, uusi T-aallon inversio, uusi vasemman nipun haarakatkos; Wellenin/DeWinterin T-aallot);
2. ED:ssä tunnistettu vaihtoehtoinen diagnoosi (esim. keuhkokuume, keuhkoembolia, aortan dissektio, haimatulehdus; peri/myokardiitti);
3. Akuutti sepelvaltimooireyhtymä tai revaskularisaatio edellisten 30 päivän aikana;
4. Odotettu elinikä < 6 kuukautta hoitavaa lääkäriä kohden.

Osallistujien rekrytointi Tukikelpoiset potilaat otetaan mukaan suostumuksesta luopumalla, mikä on Kanadan tutkimuseettisten ohjeiden <REF TCPS2> mukainen tutkimukselle, joka aiheuttaa osallistujille vain minimaalisen riskin, jotta voidaan rajoittaa valintaharhaa. Tiedonkeruun muuttujat ja tulokset

ED-lääkärit kirjaavat oireet ja kliiniset muuttujat, mukaan lukien oireisen sepelvaltimotaudin todennäköisyys ennen testiä. Tiedonkeruu lääkäreiltä käyttää useita tapoja riippuen paikkakohtaisista työnkuluista. Sivustot käyttävät yhdistelmää seuraavista: 1) Suora tietojen syöttäminen REDCap-tiedonkeruutyökaluun, joka on linkitetty sivuston sähköisestä sairauskertomuksesta tai ED:ssä olevista QR-koodeista; 2) Standardoidut kliiniset dokumentaatiomallit, jotka sisältävät kaikki lääkärin rekisteröimät muuttujat; 3) Paperiset tiedonkeruulomakkeet, jotka tutkimushenkilöstön tulee kirjoittaa REDCap:iin; 4) Henkilökunnan tai potilaan täyttämät tiedonkeruulomakkeet, jotka fyysikko on varmentanut, ja lääkäri on täyttänyt tietyt kentät. Demografiset, EKG- ja laboratoriotulokset kirjataan ED-tietojen keruulomakkeelle, joka täyttää paikallisen tutkimushenkilöstön indeksi-ED-käynnillä. Kaikkien puuttuvien kelvollisten potilaiden demografiset tiedot kvantifioidaan sen varmistamiseksi, ettei valintaharhaa ole.

Tulokset

Ennustetyökalun ensisijainen tulos on MACE:n ilmaantuvuus 30 päivän sisällä indeksi-ED-käynnistä. MACE määritellään kokonaiskuolleisuudeksi, MI:ksi tai revaskularisaatioksi (ei-elektiivinen sepelvaltimon ohitusleikkaus tai perkutaaninen sepelvaltimon interventio). Toissijaisiin tuloksiin kuuluvat yksittäiset MACE-komponentit: kaikista syistä johtuva kuolleisuus, sydäninfarkti ja revaskularisaatio 90 päivän sisällä indeksi-ED-käynnistä.

Tulokset varmistetaan ensin hakemalla osallistuvien sairaaloiden terveystietoja ja hallinnollisia tietokantoja. Tämä lähestymistapa on ollut vankka tämän ryhmän aiemmissa tutkimuksissa43,50-55 ja se tunnistaa useimmat tulokset, koska osallistuvat kohteet ovat sepelvaltimoiden revaskularisaatiokeskuksia maantieteellisellä alueellaan. Osallistuvien sivustojen ulkopuolella esiintyvät tulokset varmistetaan linkittämällä provinssin väestötilastoihin, Discharge Abstract -tietokanta (DAD) ja National Ambulatory Care Reporting System (NACRS) -tietokantoihin Canadian Institute of Health Informationin kautta. Sydän- ja verisuonisairauksien tulosten tunnistusalgoritmit käyttävät näitä hallinnollisia tietolähteitä on aiemmin validoitu ja käytetty aikaisemmissa tutkimuksissa7,8,56. Kaikki tulokset ratkaistaan ​​keskitetysti kardiologeista ja ensiapulääkäreistä koostuvan komitean toimesta.

Tiedonkulku ja hallinta

CEDRN:n REDCap-pohjaista tiedonhallintaalustaa, joka sijaitsee PopDataBC:n turvallisessa tutkimusympäristössä, käytetään tietojen hallintaan ja analysointiin. Lääkärit syöttävät kaikki tiedot suoraan tai osallistuvat sivustot syöttävät sähköiseen tapausraporttilomakkeeseen, joka on kehitetty REDCap-sähköisen tiedonkeruualustan avulla.

Kun tietojen laadunvarmistus on suoritettu REDCap-tietokannassa, tiedot siirretään PopDataBC:ssä sijaitsevaan suojattuun tutkimusympäristöön. Tämä suojattu tutkimusympäristö on vain opiskeluanalyytikoiden käytettävissä sähköisellä pääsyavaimella ja sitä käytetään analyyttisenä alustana.

Osallistujatunnisteita ei siirretä REDCap-tietokantaan. Jokainen sivusto säilyttää päätutkimusluettelon, joka sisältää osallistujan yksilöllisen tutkimustunnuksen ja provinssin terveysnumeron linkitystä varten.

Sivustot siirtävät tämän yleisluettelon CEDRN:n maakunnan koordinoivaan toimipaikkaan (Vancouver General Hospital/UBC, Foothills Medical Centre/University of Calgary, Kingston General Hospital/KGH). Tämä lähetetään sitten turvallisesti CIHI:lle, jotta se voidaan linkittää hallinnollisiin tietokokonaisuuksiin. CIHI siirtää sitten turvallisesti tunnistamattomat tulostiedot (jotka sisältävät vain osallistujan yksilöllisen tutkimustunnuksen) suojattuun PopDataBC-tutkimusympäristöön.

3.6 Analyysi: Ennustesäännön johtaminen ja sisäinen validointi

Kuvaavia tilastoja (keskiarvot, keskihajonta, esiintymistiheys ja/tai prosenttiosuudet) käytetään potilaan demografisten ja kliinisten ominaisuuksien yhteenvetoon. Potilaiden demografisia ja kliinisiä ominaisuuksia käytetään ennustamaan potilaiden todennäköisyyttä saada 30 päivän MACE.

Jatkuvien ennustajien osalta rajoitettuja kuutiometrisiä splineitä ja lössifunktioita käytetään arvioimaan kunkin jatkuvan muuttujan ja MACE-tuloksen välisen suhteen sopivin funktionaalinen muoto. Hs-cTn mallinnetaan eri tavoilla (esim. absoluuttinen arvo, kvantifiointirajan kerrannaiset, 99. persentiilin osuus absoluuttisen pitoisuuden sijaan, absoluuttinen/suhteellinen muutos lähtötasosta). Tiimin jäsenet ovat aiemmin kehittäneet analyyttisiä lähestymistapoja, jotka voivat yhdistää erilaisia ​​hs-cTn-määrityksiä ennustavan työkalun kehittämiseksi57. Jokaisen troponiinimuuttujan funktionaalisen muodon assosiaatio kvantifioituun tulokseen ja troponiinimuuttuja, jolla on vahvin yhteys tulokseen, sisällytetään monimuuttujamalliin. Ehdokasmuuttujien suuresta määrästä johtuvan liiallisen sovituksen estämiseksi ja käyttäjäystävällisen riskipisteen kehittämiseksi, jota voidaan helposti käyttää sängyn vieressä, joitain muuttujia voidaan yhdistää yhdistelmäennusteiksi. Esimerkiksi sen sijaan, että sisällyttäisimme kaikki sepelvaltimoiden riskitekijät malliin, luomme yhdistelmämuuttujan, joka ilmaisee kolmen tai useamman sepelvaltimoiden riskitekijän olemassaolon sen sijaan, että sisällyttäisimme malliin jokaisen yksittäisen riskitekijän. Sen sijaan, että sisällyttäisimme kaikki rakeiset oiremuuttujat, voimme luoda yhdistelmämuuttujan "klassisista anginaalioireista". Ne luodaan asiantuntijakliinikon panostuksella, jotta varmistetaan herkkyys ja hyödyllisyys loppukäyttäjille.

MACE-riskin ennustemallia kehitetään käyttämällä logistista regressiomallia, joka sisältää potilaiden demografiset ja kliiniset ominaisuudet ehdokasennusteina. Nykyiset todisteet viittaavat siihen, että regressiomallien ennustetarkkuus on vertailukelpoinen riskien ennustamiseen tarkoitettujen koneoppimisalgoritmien kanssa58,59. LASSO-menetelmää käytetään LASSO-menetelmää sopimaan kaikkein vaativimpiin ennustajien joukkoon, joka maksimoi mallin ennustustarkkuuden. LASSO on rankattu estimointitekniikka, joka saavuttaa samanaikaisesti vaihtelevan valinnan ja kertoimen kutistumisen ylisovituksen vähentämiseksi60. Tämän valinta- ja kutistusprosessin avulla LASSO pystyy käsittelemään tehokkaasti myös kollineaarisuutta. Sukupuolen ja muiden ennustajamuuttujien väliset vuorovaikutukset kvantifioidaan ja tarvittaessa luodaan sukupuolikohtaisia ​​malleja.

Mallin erottava suorituskyky arvioidaan herkkyyden, spesifisyyden, vastaanottimen toimintakäyrän alla olevan alueen (AUC) ja F1-pistemäärän avulla. Tietojoukon epätasapainon huomioon ottamiseksi jokaisen yksilön logistiseen regressioon perustuvaa luokitusta painotetaan käyttämällä "Tapahtuma" -ryhmän ja "Ei tapahtumaa" -ryhmän koon käänteistä suhdetta kunkin yksilön virheelliseen luokitteluun. Esimerkiksi korkean MACE-riskin potilaan väärän luokittelun kustannukset 30 päivässä ovat korkeammat kuin kustannukset, jotka aiheutuvat henkilön, jolla on pieni MACE-riski, luokittelu väärin. Mallin kalibrointisuorituskyky johdetaan Brier-pisteiden avulla ja graafisesti. Jälkimmäisessä vertaamme graafisesti ennustettua ja havaittua tuloksen osuutta mallin ennustettujen todennäköisyyksien desiileissä.

30 päivän MACE-riskimallin sisäiseen validointiin käytetään toistuvaa 10-kertaista ristiinvalidointia. Tämä tehdään jakamalla tiedot satunnaisesti 9:1-suhteeseen, kouluttamalla malli uudelleen yhdeksännessä kymmenesosassa tiedoista ja arvioimalla tarkkuus kymmenesosassa. Tämä prosessi toistetaan 10 kertaa. Mallin lopullinen tarkkuus saadaan keskimääräisinä erottelu- ja kalibrointimittaina (AUC, herkkyys, spesifisyys, F1-pisteet, Brier-pisteet). Tulevassa tutkimuksessa validoimme koulutetun mallin ulkoisesti ajallisesti ja maantieteellisesti erillisessä ryhmässä kelvollisia potilaita.

Ennustemallista luodaan kokonaislukupohjainen riskipisteet generoimalla regressiokerroinpohjaisia ​​pistepisteitä61,62. Tämä yksinkertaistaa potilaan riskin arviointia antamalla kokonaislukuarvot kunkin ennustajan jokaiselle tasolle, jolloin kliinikot voivat helposti arvioida riskin summaamalla kokonaisluvut. Kokonaislukuperusteisen pistemäärän erottelu ja kalibrointi arvioidaan edellä kuvatulla tavalla, ja herkkyys ja spesifisyys eri pistemäärärajoilla kvantifioidaan.

Vertaamme uuden riskipisteen suorituskykyä (herkkyys, spesifisyys, vähäriskisiksi luokiteltujen potilaiden osuus) olemassa oleviin riskipisteisiin käyttämällä nettouudelleenluokitusindeksejä ja päätöskäyräanalyysejä. Vertaamme havaittuja lääkärin lähetteiden malleja odotettuihin lähetteiden malleihin kokonaislukuperusteisen riskipisteen perusteella. Teemme myös herkkyysanalyysejä, joissa kerrotaan paikat avohoidon testausmäärien mukaan, jotta voidaan tunnistaa mahdolliset testimalleista johtuvat erot tulosprosentteissa, ja teemme toissijaisia ​​analyyseja vahvistaaksemme riskipisteet korkean tai alhaisen viittausprosentin kohteista peräisin olevissa näytteissä. Kaikki analyysit tehdään Python-ohjelmistolla (versio 2.7, saatavilla osoitteessa www.python.org) ja R (R-project.org). PopDataBC integroi RStudion analysointia varten turvalliseen tutkimusympäristöönsä.

3.7 Näytteen koko ja tarkkuus

Nykyisten riskipisteiden, kun niitä käytetään yhdessä hs-cTn-testauksen kanssa, spesifisyys on korkeintaan 60 %29. Tavoitteemme on kehittää pistemäärä, jonka spesifisyys on 70 %. Tämä analyysi on suunniteltu maksimoimaan spesifisyys säilyttäen samalla kiinteän herkkyyden. Ehdotamme 98,5 %:n tavoiteherkkyyttä kaksijakoiselle pistemäärälle, koska tämä on standardi, jonka mukaan muita riskipisteitä on kehitetty24,26 ja se vastaa päivystyslääkäreiden dokumentoitua 1–2 %:n riskinsietokykyä puuttuvien sydäntapahtumien osalta64. Tiedot 1 184 potilaalla tehdystä tutkimuksesta johtopaikastamme50,51 viittaavat siihen, että 30 päivän MACE-riski potilailla, joilla on sydäninfarkti, joka on suljettu pois käyttämällä korkean herkkyyden troponiinia, on noin 2,5 %. Arvioimme varovaisesti 30 päivän MACE-riskin kohortissamme 2 %:ksi otoskoon laskemista varten, mikä edellyttää laajaa kohorttia varmistaaksemme hyväksyttävän tarkkuuden tavoiteherkkyytemme ympärillä. 6 350 potilaan otos, jossa on 127 tapahtumaa, antaisi hyväksyttävän tarkkuuden 98,5 %:n tavoiteherkkyyden ympärillä dikotomisoidulle riskipisteelle. Tutkimus on ylivoimainen spesifisyyden suhteen erinomaisella tarkkuudella useiden spesifisyyspisteestimaattien ympärillä. Liite 3 kuvaa tarkkuutta erilaisten herkkyyden ja spesifisyyden yhdistelmien ympärillä erilaisilla näytekoon ja 30 päivän MACE-nopeuden permutaatioilla. Jokaisella osallistuvalla sivustolla on kokemusta rintakipupotilaiden värväämisestä aikaisemmissa havainnointitutkimuksissa1,4,41,50-52,63,65,66. Kukin toimipiste pystyi rekrytoimaan noin 600 potilasta vuodessa aiemmissa tutkimuksissa. 6350 potilaan kokonaisotoksen saavuttamiseksi kymmenen paikkaa vaativat konservatiivisesti 18 kuukauden rekrytoinnin.