为急诊科患者冠状动脉疾病症状开发新型风险预测工具

背景

胸痛和冠状动脉疾病症状是前往急诊室就诊的常见原因<REF>。 急诊科解决的关键临床问题是这些患者是否患有急性心肌梗死 (MI)，这与 6.1%2 的 30 天死亡率风险相关。 因此，因胸痛和可能出现心肌梗死症状而到急诊室就诊的患者通常会接受广泛的检查，包括临床评估以及心电图和血液心肌肌钙蛋白测量的测试。 在急诊室接受胸痛评估的患者中，高达 10% 的患者被诊断为心肌梗死并入院。 另外 5% 的人因担心不稳定心绞痛、胸痛综合征或与严重冠状动脉狭窄相关的其他症状而入院接受检查，这些症状确实表现为肌钙蛋白浓度升高3

其余 85% 的患者（在急诊室排除了 MI 和其他高风险诊断）的主要不良心脏事件（MACE：死亡、MI 或血运重建）的短期风险为 2.5% 或更低1,4 ,5. 最近的指南强调，MACE 风险低的患者在初次入院就诊时无需接受额外的检查来诊断冠心病。 然而，在加拿大，多达 40% 的患者在急诊室出院后被转诊接受门诊心脏检查，以筛查未确诊的冠状动脉疾病4,6-8。 在美国，高达 70% 的 MACE 低风险患者接受额外检查，通常为住院患者 12-14,35。 这是医疗保健资源的无效利用。 这种低价值的测试模式是由于依赖过时的风险评分而导致的，这些评分高估了 MACE 的风险，或者基于传统冠心病危险因素的存在而使用“直觉”估计冠心病的测试前概率。

我们的目标是推导出并在内部验证一种新型风险预测工具，以准确预测患有胸痛的 ED 患者的 30 天 MACE，这些患者中 MI 已被排除，正在考虑进行 ED 出院。 该风险预测工具将指导合理、具有成本效益的决策，在对胸痛进行彻底的急诊评估后，哪些患者应转诊进行额外的心血管检查。 与现有风险评分相比，这一新的风险评分将通过整合高灵敏度肌钙蛋白测试进行创新，特别考虑到性别和与性别相关的风险因素以及先前存在的冠状动脉疾病的存在。

方法

我们将遵循广泛接受的风险评分制定方法42，使用前瞻性、多中心观察性队列研究，得出并内部验证一种新的风险评分，用于预测已排除 MI 的胸痛 ED 患者的 30 天 MACE。

环境

招聘将在加拿大各地大型学术医院的急诊室进行：Foothills Medical Centre、South Health Campus 和 Rockyview General Hospital, Calgary；伦敦健康科学中心（大学和维多利亚校区），伦敦；金斯顿健康科学中心，金斯顿；西奈健康中心，多伦多；多伦多森尼布鲁克医院；渥太华渥太华医院（市政院区和综合院区）；温哥华总医院和圣保罗医院，温哥华；女王伊丽莎白二世健康科学中心，哈利法克斯。 每个急诊科每年都会对 60,000 多名患者进行普查，其中每年至少有 3,000 名患者接受胸痛评估。 大多数研究中心每周 7 天、上午 8 点至晚上 8 点，在急诊室有研究人员在场的情况下，将连续招募患者。 急诊科医生将被要求在研究人员不在场的时间内独立于研究人员收集数据。 符合条件的患者将接受急诊科临床医生提供的常规护理。 心电图和实验室测试将按照通常的临床实践进行。

本研究将利用加拿大应急研究网络 () 的数据收集和管理基础设施。 这是加拿大最大的急诊室研究网络，旨在系统地收集在 50 个加拿大急诊室接受 SARS-CoV-2 检测的患者的数据。 CEDRN 已积累了超过 203,000 名接受 SARS-CoV-2 检测的患者的数据，其数据已用于制定各种与 COVID 相关的结果的风险评分46-48。 CEDRN 拥有成熟的 REDCap 数据管理平台和安全的分析环境。

财政支持、学习注册和伦理审查

该项目得到了加拿大健康研究所 (CIHR, PJT-191778) 的项目资助的支持。

该方案得到了卡尔加里大学联合健康研究伦理委员会 (REB-24-0536) 的批准，并放弃了知情同意的要求。 该研究将获得批准，并免除所有参与机构的同意要求。

患者群体

我们将招募因胸痛或与冠心病一致的症状而到急诊科就诊的成年患者（年龄 >25），但没有心肌梗死或明确的替代诊断。 我们的年龄界限与之前的文献一致，表明 25 岁以下出现症状性冠心病的风险非常低。

纳入标准

1. 胸痛或疑似心脏缺血的症状；
2. 25岁或以上；
3. Hs-cTn 浓度低于 MI49 第四个通用定义中规定的心肌梗塞诊断标准；

排除标准

1. 急性缺血性心电图改变（ST段抬高或压低、新的T波倒置、新的左束支传导阻滞；Wellen's/DeWinter T波）；
2. 急诊科确定的替代诊断（例如 肺炎、肺栓塞、主动脉夹层、胰腺炎；心周炎/心肌炎）；
3. 过去 30 天内患有急性冠脉综合征或血运重建；
4. 每个治疗临床医生的预期寿命 < 6 个月。

参与者招募 符合条件的患者将在放弃同意的情况下进行招募，符合加拿大研究伦理<REF TCPS2>对参与者仅构成最小风险的研究指南，以限制选择偏差。 数据收集变量和结果

急诊科医生将记录症状和临床变量，包括有症状的冠心病的预测试概率。 医生的数据收集将采用多种方法，具体取决于特定地点的工作流程。 站点将使用以下组合： 1) 将数据直接输入到与站点的电子病历或 ED 中张贴的二维码链接的 REDCap 数据收集工具中； 2) 标准化临床文档模板，包括所有医生记录的变量； 3) 纸质数据收集表格由现场研究人员转录成 REDCap； 4) 工作人员或患者填写的数据收集表格经医生验证，并由医生填写特定字段。 人口统计、心电图和实验室结果将记录在当地研究人员在索引 ED 访问时填写的 ED 数据收集表中。 任何错过的合格患者的人口统计数据将被量化，以验证不存在选择偏差。

结果

预测工具的主要结果将是索引急诊就诊后 30 天内 MACE 的发生率。 MACE 被定义为全因死亡率、心肌梗死或血运重建（非选择性冠状动脉旁路移植术或经皮冠状动脉介入治疗）。 次要结局包括各个 MACE 组成部分：全因死亡率、心肌梗死以及急诊就诊后 90 天内的血运重建。

将首先通过查询参与医院的健康记录和管理数据库来确定结果。 这种方法在该团队之前进行的研究中非常有效43,50-55，并且将确定大多数结果，因为参与地点是其地理区域的冠状动脉血运重建中心。 参与地点之外发生的结果将通过加拿大健康信息研究所链接到省生命统计、出院摘要数据库 (DAD) 和国家门诊护理报告系统 (NACRS) 数据库来确定。使用这些管理数据源的心血管结果识别算法之前已在之前的研究中得到验证和使用7,8,56。 所有结果将由心脏病专家和急诊医生组成的委员会集中裁决。

数据流转和管理

CEDRN 基于 REDCap 的数据管理平台位于 PopDataBC 的安全研究环境中，将用于数据管理和分析。 所有数据将由医生直接输入或由参与站点输入到使用 REDCap 电子数据采集平台开发的电子病例报告表中。

在 REDCap 数据库内完成数据质量保证后，数据将被传输到位于 PopDataBC 的安全研究环境中。 这种安全的研究环境只有具有电子访问密钥的研究分析师才能访问，并将用作分析平台。

任何参与者标识符都不会传输到 REDCap 数据库。 每个站点将保留一份主研究列表，其中包含参与者的唯一研究 ID 和省级健康号码以供链接。

各站点将将此主列表传输至 CEDRN 省级协调站点（温哥华综合医院/UBC、山麓医疗中心/卡尔加里大学、金斯顿综合医院/KGH）。 然后，该数据将被安全地发送到 CIHI 以链接到管理数据集。 然后，CIHI 会将去识别化的结果数据（仅包含参与者的唯一研究 ID）安全地传输到 PopDataBC 安全研究环境。

3.6 分析：预测规则推导和内部验证

描述性统计（平均值、标准差、频率和/或百分比）将用于总结患者的人口统计和临床特征。 患者的人口统计和临床特征将用于预测患者发生 30 天 MACE 的概率。

对于连续预测变量，将使用受限三次样条和黄土函数来评估每个连续变量与 MACE 结果之间关系的最合适的函数形式。 Hs-cTn 将以不同的方式建模（例如，绝对值、定量限的倍数、第 99 个百分位的比例而不是绝对浓度、相对于基线的绝对/相对变化）。 团队成员之前开发了可以结合不同 hs-cTn 检测的分析方法来开发预后工具57。 肌钙蛋白变量的每种功能形式与量化结果的关联，以及与结果具有最强关联的肌钙蛋白变量将被包括在多变量模型中。 为了防止由于大量候选变量而导致的过度拟合，并开发易于在床边使用的用户友好的风险评分，可以将一些变量组合成复合预测变量。 例如，我们不会在模型中包含所有冠状动脉危险因素，而是创建一个复合分类变量，指示存在三个或更多冠状动脉危险因素，而不是在模型中包含每个单独的危险因素。 我们可以创建一个复合的“经典心绞痛症状”变量，而不是包括所有细粒度的症状变量。 这些将根据专家临床医生的意见创建，以确保最终用户的敏感性和实用性。

MACE 风险预测模型将使用逻辑回归模型开发，其中包括患者的人口统计和临床特征作为候选预测因子。 目前的证据表明，回归模型的预测准确性与风险预测的机器学习算法相当58,59。 为了拟合最简约的预测变量集以最大化模型的预测精度，将使用 LASSO 方法。 LASSO 是一种惩罚估计技术，可同时实现变量选择和系数收缩以减轻过度拟合60。 通过这种选择和收缩过程，LASSO还可以有效处理共线性。 性别和其他预测变量之间的相互作用将被量化，如果有指示，将创建特定性别的模型。

将使用敏感性、特异性、受试者工作特征曲线下面积 (AUC) 和 F1 评分来评估模型的判别性能。 为了解决数据集中的不平衡问题，基于逻辑回归的每个个体的分类将使用“事件”组与“无事件”组的大小之比的倒数作为每个个体错误分类的惩罚来加权。 例如，在 30 天内对 MACE 高风险患者进行错误分类的成本将高于对 MACE 小风险个体进行错误分类的成本。 模型的校准性能将使用 Brier 分数并以图形方式得出。 在后者中，我们将以图形方式比较模型预测概率的十分位数中预测和观察到的结果比例。

为了内部验证 30 天 MACE 风险模型，将使用重复的 10 倍交叉验证。 这是通过将数据随机分割成 9:1 的比例，在十分之九的数据中重新训练模型并估计十分之一的准确性来完成的。 这个过程将重复10次。 模型的最终准确度通过平均区分度和校准测量（AUC、灵敏度、特异性、F1 分数、Brier 分数）获得。 在未来的研究中，我们将在时间和地理上不同的合格患者队列中对训练后的模型进行外部验证。

通过生成基于回归系数的分数61,62，将根据预测模型创建基于整数的风险分数。 这将通过为每个预测变量的每个级别分配整数值来简化对患者风险的估计，从而使临床医生能够通过整数求和来轻松估计风险。 将如上所述评估基于整数的分数的辨别力和校准，并且将量化不同分数截止值的敏感性和特异性。

我们将使用净重分类指数和决策曲线分析将新风险评分的表现（敏感性、特异性、被分类为低风险的患者比例）与现有风险评分进行比较。 我们将根据基于整数的风险评分将观察到的医生转诊模式与预期转诊模式进行比较。 我们还将根据门诊检测率对站点进行敏感性分析，以确定由于检测模式而导致的结果率差异，​​并将进行二次分析以验证来自高转诊率站点和低转诊率站点的样本的风险评分。 所有分析都将使用 Python 软件（版本 2.7，可在 www.python.org 上获取）进行 和 R (R-project.org)。 PopDataBC 集成了 RStudio，以便在其安全研究环境中进行分析。

3.7 样本量和精度

当前的风险评分与 hs-cTn 测试结合使用时，特异性不超过 60%29。 我们的目标是制定特异性为 70% 的分数。 该分析旨在最大限度地提高特异性，同时保持固定的灵敏度。 我们建议二分评分的目标灵敏度为 98.5%，因为这是开发其他风险评分的标准24,26，并且近似于急诊医生记录的漏诊心脏事件 1-2% 的风险承受能力64。 我们的主要站点 50,51 进行的一项 1184 名患者研究数据表明，使用高敏肌钙蛋白排除的 MI 患者中 30 天 MACE 风险约为 2.5%。 出于样本量计算的目的，我们将保守估计队列中 30 天 MACE 风险为 2%，这将需要大量队列来确保我们的目标灵敏度可接受的精度。 包含 127 个事件的 6350 名患者样本对于二分风险评分的目标灵敏度为 98.5%，给出了可接受的精度。 该研究的特异性将被压倒，在一系列特异性点估计方面具有出色的精度。 附录 3 详细介绍了不同样本量排列和 30 天 MACE 率的敏感性和特异性的各种组合的精度。 每个参与中心在之前的观察性研究中都有招募胸痛患者的经验1,4,41,50-52,63,65,66。 在之前的研究中，每个中心每年能够招募大约 600 名患者。 为了达到 6350 名患者的总样本量，这 10 个地点保守地需要 18 个月的招募时间。