免疫学的リスクが低い腎移植レシピエントにおける抗リンパ球グロブリンの最適用量 (ODORAT)
抗胸腺細胞グロブリン (ATG) は導入療法のゴールドスタンダードであり、現在、固形臓器移植における急性拒絶反応の予防または治療に使用されています。 それらは免疫細胞、特に T リンパ球の急速な枯渇を引き起こします。 ATG 後の免疫再構成までの時間は、免疫細胞部分集団 (T 細胞および B 細胞、NK 細胞、樹状細胞) の再構成における大幅な個体内および個体間のばらつきが特徴です。 このばらつきは、一部の患者で観察される長期にわたる T 細胞リンパ球減少症を説明するものであり、これは、腎移植後 2 年後の死亡リスクの増加、感染症、がん、アテローム性イベントの増加に関連する代替免疫バイオマーカーです。 ただし、ATG は Treg 細胞の割合の増加も促進します。 根底にあるメカニズムについてはまだ議論が続いていますが、実験動物モデルからのデータはATGの寛容原性特性を裏付けています。 ATG は、免疫学的リスクが高い患者における拒絶反応のない同種移植片の生存率の向上と関連しているため、この集団における第一選択療法として示されています。 免疫学的リスクが低い患者では、抗 CD25 モノクローナル抗体 (抗 CD25 mAb) が第一選択治療として推奨されます。これは、ATG は、この集団では抗 CD25 mAb と比較して同等の有効性にもかかわらず、より高い感染率と関連しているためです。 しかし、ATG の投与量も治療期間も明確に定義されておらず (推奨される Grafalon® 投与量の範囲は 5 ～ 2 mg/kg/日、5 ～ 21 日間です)、ATG はコルチコステロイドの早期中止を可能にするために依然として広く処方されています。 ATG の最適な非枯渇用量の決定は、in vitro では非枯渇用量でも ATG がナイーブ T 細胞の調節分極を誘導できるため、非常に興味深いと考えられます。 したがって、免疫学的リスクが低い患者におけるそのような用量の使用は、抗CD25mAbに関して、特にその制御促進特性および低コストの点で臨床現場で興味深い可能性がある。 この問題はパイロット臨床研究で明確に対処する必要があります。
この研究の目的は、免疫学的リスクの低い腎臓における長期にわたる CD4 T 細胞リンパ球減少症に関連する合併症を予防するための、ウサギ抗ヒト T リンパ球免疫グロブリン (Grafalon®) の最適な非枯渇用量 (最大耐用量; MTD) を見つけることです。移植レシピエント。 段階的緩和試験の主要評価項目は、Grafalon® 導入治療終了時（4 日目）のベースライン（0 日目）と比較して 30 % を超える T 細胞（CD3+）の相対的減少によって定義される用量制限毒性（DLT）です。 。
研究対象の患者は、拒絶反応の高い免疫学的リスク（アフリカ系アメリカ人の民族性、ドナー特異的抗体の存在、血液型不適合、移植片機能の発現遅延（すなわち、心臓死亡後のドナー）、寒冷虚血）を伴わずに初めて腎移植を受ける成人である。時間 > 24 時間、抗 HLA 免疫化 (血流 PRA > or = 20%、移植前および/または移植時のドナー特異的抗体の存在、および CDC 陽性) -病歴および/または移植当日の血清を伴うFXM）、細菌、ウイルスまたは真菌性および寄生虫感染症、移植前2年間に集中治療入院を必要とした日和見感染症の病歴、2つのハプロタイプHLAが一致する腎臓を持つ血縁ドナー、複数の-臓器移植、癌の既往、血小板減少症<50,000血小板/μl、活性物質または賦形剤に対する過敏症グラファロン（リン酸一ナトリウム二水和物、リン酸）の。
収録期間は1年間です。 ブザンソンセンターのアクティブファイルによると、月に2人の患者を受け入れることが計画されています。 含める患者の最大数は 18 人です。 20% の誤差の範囲で、1 年間のすべての患者を含めることが可能です。 研究への患者の参加期間は1年間（1年間の追跡調査）です。 したがって、研究期間は 2 年（参加期間 1 年、追跡調査期間 1 年）と推定されます。
ODORAT は、単施設、非盲検、段階的段階第 1b 段階の段階的対照試験です。 この研究は、最初の腎臓移植を受け、参加基準に合致する患者に提案される。 募集はブザンソンの移植ユニットでのみ行われます。 医師は研究に関する情報を提供し、インフォームドコンセントを収集します。 その後、用量漸減研究によって決定された用量に従って治療が割り当てられます。 試験される最初の用量は、2 mg/kg/日の用量レベル (レベル 3) です。 この用量は、現在の推奨事項による参照用量です。 各用量に含まれる患者の数は、ベイズ最適間隔 (BOIN) 設計に従って決定されます。
治療の投与は、推奨に従って移植時に開始されます。
この研究には、グラファロンの薬物動態と免疫表現型を分析するため、D0 (ベースライン) から D4 (一次エンドポイント評価)、D7、D14、M1、M3、M6、M12 までの 11 回の来院が含まれます。
調査の概要
状態
条件
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Emilie Gaiffe, PhD
- 電話番号：+33381218824
- メール：egaiffe@chu-besancon.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Jamal Bamoulid, MD, PHD
- 電話番号：+33381219221
- メール：jbamoulid@chu-besancon.fr
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
- 年齢 18 歳以上
女性は、非常に効果的な避妊手段を使用している必要があり（セクション V-9 を参照）、妊娠の可能性がある場合は投与開始前に妊娠検査が陰性であるか、または以下の基準のいずれかを満たして妊娠の可能性がないという証拠を持っていなければなりません。上映：
- 閉経後とは、50 歳以上で、すべての外因性ホルモン治療の中止後、少なくとも 12 か月間無月経であると定義されます。
- 50 歳未満の女性は、外因性ホルモン治療の中止後 12 か月以上無月経が続き、黄体形成ホルモンおよび卵胞刺激ホルモンのレベルが施設の閉経後の範囲にある場合、閉経後とみなされる。
- 子宮摘出術、両側卵巣摘出術、または両側卵管切除術による不可逆的不妊手術の記録があるが、卵管結紮術は受けていない女性。
- 妊娠の可能性のある女性パートナーを持つ男性患者は、治験期間中および治験薬の中止後6か月間はバリア避妊法を使用する意思がある必要があります。 患者は、投与開始から治験治療中止後6ヶ月までは精子の提供を控えるべきである。
- フランスの社会保障制度に加入している患者またはその受給者
- インフォームドコンセントの署名と日付
- 初めての腎移植を受ける患者
除外基準:
- 現在治験薬の研究に参加している、または除外期間に参加している
- 妊娠中または授乳中の被験者、
- 後見、保佐、または司法の保護下にある患者
- 研究者が被験者が研究に適切に協力できないと判断した場合。
- 細菌性、ウイルス性、真菌性および寄生虫性感染症を患っている患者、移植前2年間に集中治療入院を必要とした日和見感染症の病歴がある
免疫学的拒絶反応のリスクが高い患者：
- アフリカ系アメリカ人の民族性
- ドナー特異的抗体の存在
- 血液型の不適合
- 移植片機能の発現の遅延（心臓死亡後のドナーなど）
- 冷虚血時間 > 24 時間
- 抗HLA免疫化（血流PRA > or = 20%、移植前および/または移植時のドナー特異的抗体の存在、および病歴血清および/または移植日血清によるCDCおよびFXM陽性）
- 2 つのハプロタイプ HLA が一致する腎臓を持つ関連ドナー
- 多臓器移植
- 以前の移植
- がんの歴史
- 血小板減少症 < 50,000 血小板/μl
- グラファロンの活性物質または賦形剤（リン酸一ナトリウム二水和物、リン酸）に対する過敏症。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：グループ 3 : 2 mg/kg/j
グループ 3 は、同種固形臓器移植後の急性拒絶反応の予防的治療の一環として、健康上の推奨事項に従って、最小用量、つまり 2 ～ 5 mg/kg/日を 5 ～ 21 日間受けます。
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この段階的緩和研究は、連続 5 日間に投与された Grafalon® の 3 つの用量レベル、すなわち以下を調査するために計画されました。 グループ 3: 2 mg/kg/j、グループ 2: 1 mg/kg/j、グループ 1: 0.5 mg/kg/j。 グループ 3 は、同種固形臓器移植後の急性拒絶反応の予防的治療の一環として、健康上の推奨事項に従って、最小用量、つまり 2 ～ 5 mg/kg/日を 5 ～ 21 日間受けます。
他の名前：
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実験的：グループ 2 : 1 mg/kg/j
グループ 2 は、推奨用量よりも低い用量で同じ期間 (5 日間) 治療を受けます。
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この段階的緩和研究は、連続 5 日間に投与された Grafalon® の 3 つの用量レベル、すなわち以下を調査するために計画されました。 グループ 3: 2 mg/kg/j、グループ 2: 1 mg/kg/j、グループ 1: 0.5 mg/kg/j。 グループ 2 は、推奨用量よりも低い用量で同じ期間 (5 日間) 治療を受けます。 治療は移植当日の手術直前に鎮静導入時に開始されます。
他の名前：
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実験的：グループ 1 : 0.5 mg/kg/j
グループ 1 は、推奨用量よりも低い用量で同じ期間 (5 日間) 治療を受けます。
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この段階的緩和研究は、連続 5 日間に投与された Grafalon® の 3 つの用量レベル、すなわち以下を調査するために計画されました。 グループ 3: 2 mg/kg/j、グループ 2: 1 mg/kg/j、グループ 1: 0.5 mg/kg/j。 グループ 1 は、推奨用量よりも低い用量で同じ期間 (5 日間) 治療を受けます。 治療は移植日の手術直前に鎮静導入時に開始されます。
他の名前：
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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免疫学的リスクの低い腎移植レシピエントにおける長期にわたる CD4 T 細胞リンパ球減少症に関連する合併症を予防するための、ウサギ抗ヒト T リンパ球免疫グロブリン (Grafalon®) の最適な非枯渇用量 (最大耐量、MTD)。
時間枠：移植から治療終了まで4日
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用量制限毒性 (DLT) は、Grafalon® 導入治療終了時 (4 日目) のベースライン (0 日目) と比較して 30 % を超える T 細胞 (CD3+) の相対的減少によって定義されます。
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移植から治療終了まで4日
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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各用量レベルにおける Grafalon® の耐性。
時間枠：移植から1年後の研究終了まで。
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毒性：有害事象（AE）、薬物関連AE、治療中の用量減量または中止につながる薬物関連AE、重篤な有害事象（SAE）および予期せぬ重篤な副作用の疑い（SUSAR）の発生率とグレード（共通用語基準による）有害事象 (CTCAE) V5.0。
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移植から1年後の研究終了まで。
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治療期間中および各用量レベルでの 3 か月目までの Grafalon® のクリアランス。
時間枠：移植から初回治療後3ヶ月まで。
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薬物動態研究（グラファロンのクリアランス）には、各用量レベルについて、0日目と4日目の血清活性グラファロン®濃度のエアアンダーカーブと、3か月目までの各来院時のグラファロン®のトラフレベルによって評価される血漿クリアランスの計算が含まれます。 。
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移植から初回治療後3ヶ月まで。
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各用量レベルでの免疫プロファイルと免疫回復を説明します。
時間枠：移植から1年後まで。
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各時点におけるさまざまな T 細胞および B 細胞亜集団、ナチュラルキラー (NK) 細胞、単球、好中球の絶対数と割合。
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移植から1年後まで。
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各用量レベルでの移植から臨床エンドポイントが発生するまでの時間を説明します。
時間枠：移植から1年後まで。
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移植失敗までの時間は、移植後、移植片が喪失するか、機能する移植片が死亡するまでの時間と定義されます。 透析への復帰または再移植は移植片喪失を定義します。 全生存期間は、移植から死亡までの時間として定義されます。 腎臓同種移植片急性拒絶反応までの時間は、移植から腎臓同種移植片急性拒絶反応までの時間として定義される。 |
移植から1年後まで。
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各用量レベルにおける移植後 1 年までに感染を起こした患者の割合。
時間枠：移植から1年後まで
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移植後1年までの感染症は次のように定義されます。
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移植から1年後まで
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各用量レベルにおける移植後1年までの患者の感染数
時間枠：移植から1年後まで
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移植後1年までの感染症は次のように定義されます。
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移植から1年後まで
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各用量レベルにおける移植後 1 年以内にアテローム性動脈硬化イベントを起こした患者の割合
時間枠：移植から翌年まで
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冠状動脈疾患、脳血管疾患、下肢の末梢動脈疾患、大動脈の病理によって定義される主要な心血管有害事象によって定義される、移植後1年までのアテローム性動脈硬化イベント。
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移植から翌年まで
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各用量レベルにおける移植後1年の腎機能
時間枠：移植から1年後まで。
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移植後 1 年の腎機能は、式 CKD-EPI に従ってクレアチニン クリアランスによって計算される推定糸球体濾過率 (eGFR) によって評価されます。
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移植から1年後まで。
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
その他の研究ID番号
- 2024/874
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医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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