Optymalna dawka globuliny antylimfocytowej u biorców przeszczepu nerki z niskim ryzykiem immunologicznym (ODORAT)
Globuliny antytymocytowe (ATG) stanowią złoty standard terapii indukcyjnej i są obecnie stosowane w zapobieganiu lub leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu narządu litego. Powodują szybkie wyczerpanie się komórek odpornościowych, szczególnie limfocytów T. Czas do rekonstytucji immunologicznej po ATG charakteryzuje się znaczną zmiennością wewnątrz- i międzyosobniczą w odtwarzaniu subpopulacji komórek odpornościowych (komórki T i B, komórki NK, komórki dendrytyczne). Ta zmienność wyjaśnia obserwowaną u niektórych pacjentów przedłużającą się limfopenię z limfocytów T, która jest zastępczym biomarkerem immunologicznym związanym ze zwiększonym ryzykiem zgonu po 2 latach przeszczepiania nerki oraz większą liczbą infekcji, nowotworów i zdarzeń miażdżycowych. Jednakże ATG sprzyja również wzrostowi proporcji komórek Treg. Chociaż podstawowe mechanizmy są nadal przedmiotem dyskusji, dane z eksperymentalnych modeli zwierzęcych potwierdzają tolerogenne właściwości ATG. ATG wiążą się z poprawą przeżycia alloprzeszczepu bez odrzucenia u pacjentów z wysokim ryzykiem immunologicznym i dlatego są wskazane jako leczenie pierwszego rzutu w tej populacji. U pacjentów z niskim ryzykiem immunologicznym jako terapię pierwszego rzutu zaleca się przeciwciała monoklonalne anty-CD25 (anty-CD25mAb), ponieważ ATG wiążą się z większą częstością zakażeń pomimo ich równoważnej skuteczności w tej populacji w porównaniu z anty-CD25mAb. Jednakże ani dawki, ani czas trwania leczenia ATG nie są jasno określone (zalecane dawki Grafalon® wahają się od 5 do 2 mg/kg/dzień przez 5 do 21 dni), a ATG są powszechnie przepisywane, aby umożliwić wczesne odstawienie kortykosteroidów. Określenie optymalnych niewyczerpujących się dawek ATG mogłoby być bardzo interesujące, ponieważ in vitro ATG jest w stanie indukować polaryzację regulacyjną naiwnych komórek T nawet w dawkach niezużywających się. Zatem stosowanie takich dawek u pacjentów z niskim ryzykiem immunologicznym może być interesujące w praktyce klinicznej ze względu na anty-CD25mAb, szczególnie ze względu na ich właściwości proregulacyjne i niski koszt. Kwestię tę należy jasno rozstrzygnąć w pilotażowym badaniu klinicznym.
Celem tego badania jest znalezienie optymalnej niewyczerpującej dawki (Maximum Tolerated Dose; MTD) króliczej immunoglobuliny przeciw ludzkim limfocytom T (Grafalon®), aby zapobiec powikłaniom związanym z przedłużającą się limfopenią z limfocytów T CD4 u pacjentów z chorobami nerek o niskim ryzyku immunologicznym. biorców przeszczepów. Głównym wynikiem badania deeskalacji jest toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) zdefiniowana jako względne zmniejszenie liczby limfocytów T (CD3+) powyżej 30% w porównaniu z wartością wyjściową (dzień 0) na koniec leczenia indukcyjnego Grafalon® (dzień 4). .
Badani pacjenci to osoby dorosłe, które otrzymały pierwszy przeszczep nerki bez wysokiego ryzyka immunologicznego odrzucenia (pochodzenie afroamerykańskie, obecność przeciwciał swoistych dla dawcy, niezgodność grup krwi, opóźnione rozpoczęcie funkcji przeszczepu (tj. dawca po śmierci sercowej), niedokrwienie z powodu przeziębienia czas > 24 godzin, immunizacja anty-HLA (Flow PRA > lub = 20%, obecność przeciwciał swoistych dla dawcy przed i/lub w czasie przeszczepu oraz z dodatnim CDC i FXM z surowicami z przeszłości i/lub z dnia przeszczepu), zakażenia bakteryjne, wirusowe, grzybicze i pasożytnicze, infekcja oportunistyczna w wywiadzie wymagająca hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii w ciągu dwóch lat poprzedzających przeszczep, pokrewny dawca z nerkami dopasowanymi do dwóch haplotypów HLA, wielonarządowy przeszczep, nowotwór w wywiadzie, małopłytkowość < 50 000 płytek krwi/µl, nadwrażliwość na substancję czynną lub na substancje pomocnicze leku Grafalon (fosforan sodu dihydrat, kwas fosforowy).
Okres włączenia wynosi jeden rok. Według aktywnych akt ośrodka w Besançon planuje się przyjmować 2 pacjentów miesięcznie. Maksymalna liczba pacjentów, jaką można uwzględnić, to 18. Przy marginesie błędu wynoszącym 20% możliwe jest włączenie wszystkich pacjentów w ciągu 1 roku. Czas udziału pacjenta w badaniu wynosi 1 rok (rok obserwacji). W związku z tym czas trwania badania szacuje się na 2 lata (1 rok włączenia i 1 rok obserwacji).
ODORAT jest jednoośrodkowym, otwartym badaniem kontrolowanym w fazie 1b deeskalacji. Do badania zostaną zaproponowani pacjenci po pierwszym przeszczepieniu nerki i spełniający kryteria włączenia. Rekrutacja będzie prowadzona wyłącznie w jednostce transplantacyjnej w Besançon. Lekarz udziela informacji na temat badania i zbiera świadomą zgodę. Następnie przypisuje się leczenie zgodnie z dawką określoną w badaniu deeskalacji dawki. Pierwszą badaną dawką jest poziom dawki wynoszący 2 mg/kg/dzień (poziom 3). Dawka ta jest dawką referencyjną zgodnie z aktualnymi zaleceniami. Liczbę pacjentów objętych każdą dawką określa się zgodnie z projektem optymalnego przedziału Bayesa (BOIN).
Leczenie należy rozpocząć w momencie przeszczepienia, zgodnie z zaleceniami.
Badanie obejmie 11 wizyt: od D0 (poziom wyjściowy) do D4 (ocena pierwotnego punktu końcowego), D7, D14, M1, M3, M6 i M12, w celu analizy farmakokinetyki preparatu Grafalon i fenotypu immunologicznego.
Przegląd badań
Status
Warunki
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Emilie Gaiffe, PhD
- Numer telefonu: +33381218824
- E-mail: egaiffe@chu-besancon.fr
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Jamal Bamoulid, MD, PHD
- Numer telefonu: +33381219221
- E-mail: jbamoulid@chu-besancon.fr
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria włączenia:
- Wiek ≥ 18 lat
Kobiety muszą stosować wysoce skuteczne środki antykoncepcyjne (patrz część V-9) i uzyskać negatywny wynik testu ciążowego przed rozpoczęciem dawkowania, jeśli są w stanie zajść w ciążę, lub muszą posiadać dowód, że nie mogą zajść w ciążę, spełniając jedno z poniższych kryteriów w momencie pokaz:
- Okres pomenopauzalny definiuje się jako wiek powyżej 50 lat i brak miesiączki przez co najmniej 12 miesięcy po zaprzestaniu stosowania wszelkich egzogennych terapii hormonalnych.
- Kobiety w wieku poniżej 50 lat zostaną uznane za kobiety po menopauzie, jeśli nie miesiączkują od 12 miesięcy lub dłużej po zaprzestaniu leczenia egzogennymi hormonami, a poziom hormonu luteinizującego i hormonu folikulotropowego mieści się w zakresie pomenopauzalnym dla danej placówki.
- Kobiety z udokumentowaną nieodwracalną sterylizacją chirurgiczną poprzez histerektomię, obustronną wycięcie jajowodów lub obustronną salpingektomię, ale nie podwiązanie jajowodów.
- Mężczyźni mający partnerkę w wieku rozrodczym powinni wyrazić chęć stosowania antykoncepcji mechanicznej w trakcie badania i przez 6 miesięcy po zaprzestaniu stosowania badanego leku. Pacjenci powinni powstrzymać się od oddawania nasienia od rozpoczęcia dawkowania aż do 6 miesięcy po zaprzestaniu leczenia objętego badaniem.
- Pacjent należący do francuskiego systemu zabezpieczenia społecznego lub będący jego beneficjentem
- Podpisana i datowana świadoma zgoda
- Pacjent po pierwszym przeszczepieniu nerki
Kryteria wykluczenia:
- Bieżący udział w badaniu badanego środka lub w okresie wykluczenia
- Osoby w ciąży lub karmiące piersią,
- Pacjent znajdujący się pod opieką, kuratelą lub pod ochroną wymiaru sprawiedliwości
- Podmiot nie jest w stanie prawidłowo współpracować w badaniu ocenionym przez badacza.
- Pacjenci z infekcjami bakteryjnymi, wirusowymi lub grzybiczymi i pasożytniczymi. Historia infekcji oportunistycznych wymagających hospitalizacji na oddziale intensywnej terapii w ciągu dwóch lat poprzedzających przeszczep
Pacjenci z wysokim ryzykiem odrzucenia immunologicznego:
- Pochodzenie afroamerykańskie
- Obecność przeciwciał swoistych dla dawcy
- Niezgodność grup krwi
- Opóźniony początek funkcji przeszczepu (tj. dawca po śmierci sercowej)
- Czas zimnego niedokrwienia > 24 godziny
- Szczepienie anty-HLA (Flow PRA > lub = 20%, obecność przeciwciał swoistych dla dawcy przed i/lub w czasie przeszczepu oraz dodatni wynik CDC i FXM w surowicy z przeszłości i/lub z dnia przeszczepu)
- Powiązany dawca z nerkami dopasowanymi do dwóch haplotypów HLA
- Przeszczep wielonarządowy
- Poprzednie przeszczepy
- Historia raka
- Małopłytkowość < 50 000 płytek krwi/µl
- Nadwrażliwość na substancję czynną lub na substancje pomocnicze preparatu Grafalon (sodu fosforan dwuwodny, kwas fosforowy).
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Zadanie sekwencyjne
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Grupa 3: 2 mg/kg/j
Grupa 3 leczona jest zgodnie z zaleceniami zdrowotnymi w ramach profilaktyki ostrego odrzucania przeszczepu po allogenicznym przeszczepieniu narządu litego, w dawce minimalnej, tj. od 2 do 5 mg/kg/dobę przez 5 do 21 dni.
|
To badanie deeskalacji zaplanowano w celu zbadania poziomu 3 dawek Grafalonu® podanych w ciągu 5 kolejnych dni, tj.: Grupa 3: 2 mg/kg/j, Grupa 2: 1 mg/kg/j, Grupa 1: 0,5 mg/kg/j. Grupa 3 leczona jest zgodnie z zaleceniami zdrowotnymi w ramach profilaktyki ostrego odrzucania przeszczepu po allogenicznym przeszczepieniu narządu litego, w dawce minimalnej, tj. od 2 do 5 mg/kg/dobę przez 5 do 21 dni.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Grupa 2: 1 mg/kg/j
Grupa 2 otrzymuje leczenie w dawkach niższych niż dawka zalecana przez ten sam okres (5 dni).
|
To badanie deeskalacji zaplanowano w celu zbadania poziomu 3 dawek Grafalonu® podanych w ciągu 5 kolejnych dni, tj.: Grupa 3: 2 mg/kg/j, Grupa 2: 1 mg/kg/j, Grupa 1: 0,5 mg/kg/j. Grupa 2 otrzymuje leczenie w dawkach niższych niż dawka zalecana przez ten sam okres (5 dni). Leczenie rozpoczyna się w dniu przeszczepienia bezpośrednio przed zabiegiem, po wprowadzeniu sedacji.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Grupa 1: 0,5 mg/kg/j
Grupa 1 otrzymuje leczenie w dawkach niższych niż dawka zalecana przez ten sam okres (5 dni).
|
To badanie deeskalacji zaplanowano w celu zbadania poziomu 3 dawek Grafalonu® podanych w ciągu 5 kolejnych dni, tj.: Grupa 3: 2 mg/kg/j, Grupa 2: 1 mg/kg/j, Grupa 1: 0,5 mg/kg/j. Grupa 1 otrzymuje leczenie w dawkach niższych niż dawka zalecana przez ten sam okres (5 dni). Leczenie rozpoczyna się w dniu przeszczepienia bezpośrednio przed zabiegiem, po wprowadzeniu sedacji
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Optymalna niewyczerpująca dawka (Maksymalna Dawka Tolerowana; MTD) króliczej immunoglobuliny przeciw ludzkiej limfocytom T (Grafalon®) zapobiegająca powikłaniom związanym z przedłużającą się limfopenią z limfocytów T CD4 u biorców przeszczepu nerki o niskim ryzyku immunologicznym.
Ramy czasowe: Od przeszczepienia do zakończenia leczenia po 4 dniach
|
Toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) zdefiniowana jako względny spadek liczby limfocytów T (CD3+) powyżej 30% w porównaniu z wartością wyjściową (dzień 0) na koniec leczenia indukcyjnego Grafalon® (dzień 4).
|
Od przeszczepienia do zakończenia leczenia po 4 dniach
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Tolerancja Grafalonu® na każdym poziomie dawki.
Ramy czasowe: Od przeszczepu do zakończenia badania w ciągu 1 roku.
|
Toksyczności: Częstość występowania i stopień zdarzeń niepożądanych (AE), AE związanych z lekiem, AE związanych z lekiem prowadzących do zmniejszenia dawki lub przerwania leczenia w trakcie leczenia, Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) i Podejrzewana nieoczekiwana ciężka reakcja niepożądana (SUSAR), zgodnie ze wspólnymi kryteriami terminologicznymi dla Zdarzenia niepożądane (CTCAE) V5.0.
|
Od przeszczepu do zakończenia badania w ciągu 1 roku.
|
|
Eliminacja Grafalonu® w okresie leczenia i do 3. miesiąca na każdym poziomie dawki.
Ramy czasowe: Od przeszczepu do 3 miesięcy od pierwszego zabiegu.
|
Badanie farmakokinetyczne (klirens preparatu Grafalon) obejmujące dla każdego poziomu dawki obliczenie klirensu osoczowego ocenianego przez powietrze pod krzywą stężenia aktywnego preparatu Grafalon® w surowicy w dniu 0 i dniu 4 oraz najniższy poziom Grafalonu® podczas każdej wizyty aż do 3 miesiąca .
|
Od przeszczepu do 3 miesięcy od pierwszego zabiegu.
|
|
Opisać profil odpornościowy i przywrócenie odporności na każdym poziomie dawki.
Ramy czasowe: Od przeszczepu do 1 roku później.
|
Bezwzględna liczba i proporcja różnych subpopulacji komórek T i B, komórek NK, monocytów i neutrofili w każdym punkcie czasowym.
|
Od przeszczepu do 1 roku później.
|
|
Opisać czas do wystąpienia klinicznych punktów końcowych od przeszczepienia przy każdym poziomie dawki.
Ramy czasowe: Od tłumaczenia do 1 roku później.
|
Czas do niepowodzenia przeszczepu zdefiniowany jako czas od przeszczepienia do utraty przeszczepu lub śmierci w przypadku funkcjonującego przeszczepu. Powrót do dializy lub retransplantacji oznacza utratę przeszczepu. Całkowite przeżycie definiowano jako czas od przeszczepienia do śmierci. Czas do ostrego odrzucenia alloprzeszczepu nerki definiowany jako czas od przeszczepienia do ostrego odrzucenia alloprzeszczepu nerki. |
Od tłumaczenia do 1 roku później.
|
|
Odsetek pacjentów z infekcją do 1 roku po przeszczepieniu, dla każdego poziomu dawki.
Ramy czasowe: Od przeszczepu do 1 roku później
|
Zakażenie do 1 roku po przeszczepieniu definiowane jest przez:
|
Od przeszczepu do 1 roku później
|
|
Liczba zakażeń u pacjentów do 1 roku po przeszczepieniu, dla każdego poziomu dawki
Ramy czasowe: Od przeszczepu do 1 roku później
|
Zakażenie do 1 roku po przeszczepieniu definiowane jest przez:
|
Od przeszczepu do 1 roku później
|
|
Odsetek pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie miażdżycowe w okresie do 1 roku po przeszczepieniu, dla każdego poziomu dawki
Ramy czasowe: Od przeszczepu do roku później
|
Zdarzenie miażdżycowe występujące do 1 roku po przeszczepieniu, definiowane jako poważne niepożądane zdarzenia sercowo-naczyniowe, zdefiniowane jako choroba wieńcowa, choroba naczyń mózgowych, choroba tętnic obwodowych kończyn dolnych, patologia aorty.
|
Od przeszczepu do roku później
|
|
Czynność nerek 1 rok po przeszczepieniu, dla każdego poziomu dawki
Ramy czasowe: Od przeszczepu do 1 roku później.
|
Czynność nerek 1 rok po przeszczepie oceniana na podstawie szacunkowego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczonego na podstawie klirensu kreatyniny według wzoru CKD-EPI.
|
Od przeszczepu do 1 roku później.
|
Współpracownicy i badacze
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Szacowany)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Inne numery identyfikacyjne badania
- 2024/874
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .