Dose optimale de globuline antilymphocytaire chez les receveurs de transplantation rénale présentant un faible risque immunologique (ODORAT)
Les globulines antithymocytaires (ATG) constituent la référence en matière de thérapies d'induction et sont actuellement utilisées pour prévenir ou traiter le rejet aigu lors d'une transplantation d'organe solide. Ils induisent une déplétion rapide des cellules immunitaires, notamment des lymphocytes T. Le délai de reconstitution immunitaire après ATG est caractérisé par une variabilité intra- et interindividuelle significative dans la reconstitution des sous-populations de cellules immunitaires (cellules T et B, cellules NK, cellules dendritiques). Cette variabilité explique la lymphopénie T prolongée observée chez certains patients, qui est un biomarqueur immunitaire de substitution associé à un risque accru de décès après 2 ans de transplantation rénale et à davantage d'infections, de cancers et d'événements athéromateux. Cependant, l’ATG favorise également une augmentation de la proportion de cellules Treg. Bien que les mécanismes sous-jacents soient encore débattus, les données provenant de modèles animaux expérimentaux confirment les propriétés tolérogènes de l'ATG. Les ATG sont associés à une amélioration de la survie des allogreffes sans rejet chez les patients à risque immunologique élevé et sont donc indiqués comme traitement de première intention dans cette population. Chez les patients à faible risque immunologique, les anticorps monoclonaux anti-CD25 (anti-CD25mAb) sont recommandés comme traitement de première intention car les ATG sont associés à une incidence plus élevée d'infections malgré leur efficacité équivalente dans cette population par rapport aux anti-CD25mAb. Cependant, ni les posologies ni la durée du traitement des ATG ne sont clairement définies (les posologies recommandées de Grafalon® varient de 5 à 2 mg/kg/jour pendant 5 à 21 jours) et les ATG restent largement prescrits pour permettre un arrêt précoce des corticoïdes. La détermination des doses optimales non appauvrissantes d’ATG pourrait être d’un grand intérêt car, in vitro, l’ATG est capable d’induire une polarisation régulatrice de lymphocytes T naïfs, même à des doses non appauvrissantes. Ainsi, l’utilisation de telles doses chez des patients présentant un faible risque immunologique peut être intéressante en pratique clinique vis-à-vis des mAb anti-CD25, notamment pour leurs propriétés pro-régulatrices et leur faible coût. Cette question doit être clairement abordée dans une étude clinique pilote.
Le but de cette étude est de trouver la dose optimale non appauvrissante (dose maximale tolérée ; MTD) d'immunoglobuline anti-lymphocytes T humains de lapin (Grafalon®) pour prévenir les complications associées à une lymphopénie prolongée des lymphocytes T CD4 dans les reins à faible risque immunologique. receveurs de greffe. Le principal résultat de l'étude de désescalade est la toxicité limitant la dose (DLT) définie par une déplétion relative des lymphocytes T (CD3+) supérieure à 30 % par rapport à la valeur initiale (jour 0) à la fin du traitement d'induction Grafalon® (jour 4). .
Les patients étudiés sont des adultes recevant une première transplantation rénale sans risque immunologique élevé de rejet (origine ethnique afro-américaine, présence d'un anticorps spécifique du donneur, incompatibilité des groupes sanguins, début tardif de la fonction du greffon (c'est-à-dire donneur après mort cardiaque), ischémie froide). temps > 24 heures, immunisation anti-HLA (Flow PRA > ou = 20 %, présence d'anticorps spécifiques du donneur avant et/ou au moment de la transplantation et avec un CDC et FXM positifs avec historique et/ou jour de transplantation sérums), infections bactériennes, virales ou mycotiques et parasitaires, antécédents d'infection opportuniste ayant nécessité une hospitalisation en soins intensifs dans les deux années précédant la greffe, donneur apparenté avec reins à deux haplotypes HLA compatibles, transplantation multi-organes, antécédents de cancer, thrombocytopénie < 50 000 plaquettes/µl, hypersensibilité à la substance active ou aux excipients de Grafalon (phosphate monosodique dihydraté, acide phosphorique).
La période d'inclusion est d'un an. Selon la fiche active du centre de Besançon, il est prévu d'inclure 2 patients par mois. Le nombre maximum de patients à inclure est de 18. Avec une marge d’erreur de 20 %, il est possible d’inclure tous les patients en 1 an. La durée de participation des patients à l'étude est de 1 an (suivi d'un an). En conséquence, la durée de l'étude est estimée à 2 ans (1 an d'inclusion et 1 an de suivi).
ODORAT est une étude contrôlée de phase 1b de désescalade monocentrique, ouverte. L'étude sera proposée aux patients recevant une première greffe de rein et répondant aux critères d'inclusion. Le recrutement se fera uniquement dans l'unité de transplantation de Besançon. Le médecin donne des informations sur l'étude et recueille le consentement éclairé. Ensuite, le traitement est attribué en fonction de la dose déterminée par l'étude de désescalade de dose. La première dose testée est la dose de 2 mg/kg/jour (niveau 3). Cette dose est la dose de référence selon les recommandations en vigueur. Le nombre de patients inclus à chaque dose est déterminé selon la conception de l'intervalle bayésien optimal (BOIN).
L'administration du traitement commence au moment de la transplantation selon les recommandations.
L'étude comprendra 11 visites : J0 (référence) à J4 (évaluation du critère d'évaluation principal), J7, J14, M1, M3, M6 et M12, pour analyser la pharmacocinétique du Grafalon et le phénotype immunitaire.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Emilie Gaiffe, PhD
- Numéro de téléphone: +33381218824
- E-mail: egaiffe@chu-besancon.fr
Sauvegarde des contacts de l'étude
- Nom: Jamal Bamoulid, MD, PHD
- Numéro de téléphone: +33381219221
- E-mail: jbamoulid@chu-besancon.fr
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
- Adulte plus âgé
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'intégration :
- Âge ≥ 18 ans
Les femmes doivent utiliser des mesures contraceptives très efficaces (voir la section V-9) et avoir un test de grossesse négatif avant le début du traitement si elles sont en âge de procréer, ou doivent avoir des preuves de non-possibilité de procréer en remplissant l'un des critères suivants à dépistage :
- La post-ménopause est définie comme une personne âgée de plus de 50 ans et en aménorrhée depuis au moins 12 mois après l'arrêt de tout traitement hormonal exogène.
- Les femmes de moins de 50 ans seraient considérées comme ménopausées si elles présentaient une aménorrhée depuis 12 mois ou plus après l'arrêt des traitements hormonaux exogènes et si leurs taux d'hormone lutéinisante et d'hormone folliculo-stimulante se situaient dans la fourchette post-ménopausique de l'établissement.
- Femmes présentant des documents de stérilisation chirurgicale irréversible par hystérectomie, ovariectomie bilatérale ou salpingectomie bilatérale mais pas de ligature des trompes.
- Les patients de sexe masculin ayant une partenaire féminine en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une contraception barrière pendant l'étude et pendant 6 mois après l'arrêt du médicament à l'étude. Les patients doivent s'abstenir de donner du sperme dès le début du traitement jusqu'à 6 mois après l'arrêt du traitement à l'étude.
- Patient affilié ou bénéficiaire de la sécurité sociale française
- Consentement éclairé signé et daté
- Patient recevant sa première transplantation rénale
Critères d'exclusion :
- Participation actuelle à une étude d'un agent expérimental ou en période d'exclusion
- Sujets enceintes ou allaitants,
- Patient sous tutelle, curatelle ou sous la protection de la justice
- Sujet incapable de coopérer correctement à l'étude jugée par l'investigateur.
- Patients atteints d'infections bactériennes, virales ou mycosiques et parasitaires, Antécédents d'infection opportuniste ayant nécessité une hospitalisation en soins intensifs dans les deux années précédant la greffe
Patients présentant un risque immunologique de rejet élevé :
- Origine ethnique afro-américaine
- Présence d'un anticorps spécifique du donneur
- Incompatibilité de groupe sanguin
- Début retardé de la fonction du greffon (c'est-à-dire donneur après une mort cardiaque)
- Temps d'ischémie froide > 24 heures
- Immunisation anti-HLA (Flow PRA > ou = 20 %, présence d'anticorps spécifiques du donneur avant et/ou au moment de la transplantation et avec un CDC et FXM positifs avec des sérums historiques et/ou du jour de la transplantation)
- Donneur apparenté avec des reins appariés à deux haplotypes HLA
- Greffe multi-organes
- Greffe(s) précédente(s)
- Histoire du cancer
- Thrombocytopénie < 50 000 plaquettes/µl
- Hypersensibilité à la substance active ou aux excipients de Grafalon (phosphate monosodique dihydraté, acide phosphorique).
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation séquentielle
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Groupe 3 : 2 mg/kg/j
Le groupe 3 reçoit un traitement conforme aux recommandations sanitaires dans le cadre du traitement prophylactique du rejet aigu après allogreffe d'organe solide, à la dose minimale, soit 2 à 5 mg/kg/jour pendant 5 à 21 jours.
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Cette étude de désescalade était prévue pour étudier 3 niveaux de doses de Grafalon® administrés pendant 5 jours consécutifs, soit : Groupe 3 : 2 mg/kg/j, Groupe 2 : 1 mg/kg/j, Groupe 1 : 0,5 mg/kg/j. Le groupe 3 reçoit un traitement conforme aux recommandations sanitaires dans le cadre du traitement prophylactique du rejet aigu après allogreffe d'organe solide, à la dose minimale, soit 2 à 5 mg/kg/jour pendant 5 à 21 jours.
Autres noms:
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Expérimental: Groupe 2 : 1 mg/kg/j
Le groupe 2 reçoit un traitement à des doses inférieures à la dose recommandée pendant la même durée (5 jours).
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Cette étude de désescalade était prévue pour étudier 3 niveaux de doses de Grafalon® administrés pendant 5 jours consécutifs, soit : Groupe 3 : 2 mg/kg/j, Groupe 2 : 1 mg/kg/j, Groupe 1 : 0,5 mg/kg/j. Le groupe 2 reçoit un traitement à des doses inférieures à la dose recommandée pendant la même durée (5 jours). Le traitement commence le jour de la transplantation immédiatement avant la procédure lors de l'induction de la sédation.
Autres noms:
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Expérimental: Groupe 1 : 0,5 mg/kg/j
Le groupe 1 reçoit un traitement à des doses inférieures à la dose recommandée pendant la même durée (5 jours).
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Cette étude de désescalade était prévue pour étudier 3 niveaux de doses de Grafalon® administrés pendant 5 jours consécutifs, soit : Groupe 3 : 2 mg/kg/j, Groupe 2 : 1 mg/kg/j, Groupe 1 : 0,5 mg/kg/j. Le groupe 1 reçoit un traitement à des doses inférieures à la dose recommandée pendant la même durée (5 jours). Le traitement commence le jour de la transplantation, immédiatement avant l'intervention, lors de l'induction de la sédation.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La dose optimale non appauvrissante (dose maximale tolérée ; MTD) d'immunoglobuline anti-lymphocytes T humains de lapin (Grafalon®) pour prévenir les complications associées à une lymphopénie prolongée à cellules T CD4 chez les receveurs de transplantation rénale à faible risque immunologique.
Délai: De la transplantation à la fin du traitement à 4 jours
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La toxicité limitant la dose (DLT) définie par une déplétion relative des lymphocytes T (CD3+) supérieure à 30 % par rapport à la ligne de base (jour 0) à la fin du traitement d'induction Grafalon® (jour 4).
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De la transplantation à la fin du traitement à 4 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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La tolérance du Grafalon® à chaque niveau de dose.
Délai: De la transplantation à la fin de l'étude à 1 an.
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Toxicités : incidence et grade des événements indésirables (EI), des EI liés au médicament, des EI liés au médicament entraînant une réduction de la dose ou un arrêt du traitement, des événements indésirables graves (EIG) et des effets indésirables graves inattendus suspectés (SUSAR), selon les critères de terminologie communs pour Événements indésirables (CTCAE) V5.0.
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De la transplantation à la fin de l'étude à 1 an.
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Autorisation de Grafalon® pendant la période de traitement et jusqu'au mois 3 dans chaque niveau de dose.
Délai: De la transplantation à 3 mois après le premier traitement.
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Étude pharmacocinétique (clairance de Grafalon) comprenant pour chaque niveau de dose le calcul de la clairance plasmatique évaluée par la courbe air sous la concentration sérique active de Grafalon® au jour 0 et au jour 4 et le niveau résiduel de Grafalon® à chaque visite jusqu'au mois-3 .
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De la transplantation à 3 mois après le premier traitement.
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Décrire le profil immunitaire et la restauration immunitaire à chaque niveau de dose.
Délai: De la transplantation à 1 an après.
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Le nombre absolu et la proportion de différentes sous-populations de cellules T et B, de cellules Natural Killer (NK), de monocytes et de neutrophiles à chaque instant.
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De la transplantation à 1 an après.
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Décrire le délai jusqu'à l'apparition des paramètres cliniques depuis la transplantation à chaque niveau de dose.
Délai: De la traduction à 1 an après.
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Délai jusqu'à l'échec de la transplantation défini comme le temps écoulé depuis la transplantation jusqu'à la perte du greffon ou au décès avec un greffon fonctionnel. Le retour à la dialyse ou à la retransplantation définit une perte de greffon. Survie globale définie comme le temps écoulé depuis la transplantation jusqu'au décès. Délai jusqu'au rejet aigu de l'allogreffe rénale défini comme le temps écoulé depuis la transplantation depuis le rejet aigu de l'allogreffe rénale. |
De la traduction à 1 an après.
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Le taux de patients infectés jusqu'à 1 an après la transplantation dans chaque niveau de dose.
Délai: De la transplantation à 1 an après
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L'infection jusqu'à 1 an après la transplantation définie par :
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De la transplantation à 1 an après
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Le nombre d'infections chez les patients jusqu'à 1 an après la transplantation à chaque niveau de dose
Délai: De la transplantation à 1 an après
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L'infection jusqu'à 1 an après la transplantation définie par :
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De la transplantation à 1 an après
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Le taux de patients présentant un événement athéroscléreux jusqu'à 1 an après la transplantation pour chaque niveau de dose
Délai: De la transplantation à l'année suivante
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L'événement athéroscléreux jusqu'à 1 an après la transplantation défini par des événements cardiovasculaires indésirables majeurs définis par une maladie coronarienne, une maladie cérébrovasculaire, une maladie artérielle périphérique des membres inférieurs, une pathologie aortique.
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De la transplantation à l'année suivante
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Fonction rénale 1 an après la transplantation à chaque niveau de dose
Délai: De la transplantation à 1 an après.
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Fonction rénale 1 an après la greffe évaluée par le taux de filtration glomérulaire estimé (DFGe) calculé par la clairance de la créatinine selon la formule CKD-EPI.
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De la transplantation à 1 an après.
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Collaborateurs et enquêteurs
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Autres numéros d'identification d'étude
- 2024/874
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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