Optimální dávka anti-lymfocytárního globulinu u příjemců transplantace ledvin s nízkým imunologickým rizikem (ODORAT)

Antithymocytární globuliny (ATG) jsou zlatým standardem indukčních terapií a v současnosti se používají k prevenci nebo léčbě akutní rejekce při transplantaci pevných orgánů. Vyvolávají rychlé vyčerpání imunitních buněk, zejména T lymfocytů. Doba do imunitní rekonstituce po ATG je charakterizována významnou intra- a interindividuální variabilitou v rekonstituci subpopulací imunitních buněk (T a B buňky, NK buňky, dendritické buňky). Tato variabilita vysvětluje prodlouženou T buněčnou lymfopenii pozorovanou u některých pacientů, což je náhradní imunitní biomarker spojený se zvýšeným rizikem úmrtí po 2 letech transplantace ledvin a větším počtem infekcí, rakovin a ateromatózních příhod. ATG však také podporuje zvýšení podílu Treg buněk. Ačkoli jsou základní mechanismy stále diskutovány, údaje z experimentálních zvířecích modelů potvrzují tolerogenní vlastnosti ATG. ATG jsou spojeny se zlepšeným přežitím aloštěpu bez rejekce u pacientů s vysokým imunologickým rizikem, a proto jsou u této populace indikovány jako terapie první volby. U pacientů s nízkým imunologickým rizikem jsou anti-CD25 monoklonální protilátky (anti-CD25mAb) doporučovány jako léčba první volby, protože ATG jsou spojeny s vyšším výskytem infekcí navzdory jejich ekvivalentní účinnosti v této populaci ve srovnání s anti-CD25mAb. Nicméně ani dávkování ani délka léčby ATG nejsou jasně definovány (doporučené dávky Grafalonu® se pohybují od 5 do 2 mg/kg/den po dobu 5 až 21 dnů) a ATG zůstávají široce předepisovány, aby bylo možné kortikosteroidy včas vysadit. Stanovení optimálních nedeplečních dávek ATG by mohlo být velmi zajímavé, protože in vitro je ATG schopen vyvolat regulační polarizaci naivních T buněk i při nedeplečních dávkách. Použití takových dávek u pacientů s nízkým imunologickým rizikem tedy může být zajímavé v klinické praxi s ohledem na anti-CD25mAb, zejména pro jejich proregulační vlastnosti a jejich nízkou cenu. Tato otázka musí být jasně vyřešena v pilotní klinické studii.

Účelem této studie je nalézt optimální nedepleční dávku (maximální tolerovaná dávka; MTD) králičího anti-lidského T-lymfocytového imunoglobulinu (Grafalon®), aby se zabránilo komplikacím spojeným s prodlouženou CD4 T buněčnou lymfopenií u ledvin s nízkým imunologickým rizikem. příjemcům transplantací. Primárním výstupem pro deeskalační studii je toxicita limitující dávku (DLT) definovaná relativní deplecí T buněk (CD3+) nad 30 % ve srovnání s výchozí hodnotou (den 0) na konci indukční léčby Grafalon® (den 4) .

Sledovaní pacienti jsou dospělí, kteří podstoupili první transplantaci ledviny bez vysokého imunologického rizika rejekce (afroamerický etnický původ, přítomnost dárcovské specifické protilátky, inkompatibilita krevních skupin, opožděný nástup funkce štěpu (tj. dárce po srdeční smrti), studená ischemie doba >24 hodin, imunizace anti-HLA (průtoková PRA > nebo = 20 %, přítomnost dárcovské specifické protilátky před a/nebo v době transplantace a s pozitivní CDC a FXM s historickými a/nebo transplantačními denními séry), bakteriální, virové nebo mykotické a parazitární infekce, oportunní infekce v anamnéze, která vyžadovala hospitalizaci na jednotce intenzivní péče ve dvou letech před transplantací, příbuzný dárce s ledvinami se dvěma haplotypy HLA, multi- transplantace orgánu, rakovina v anamnéze, trombocytopenie < 50 000 krevních destiček/µl, hypersenzitivita na léčivou látku nebo na pomocné látky Grafalonu (fosforečnan sodný dihydrát, kyselina fosforečná).

Doba zařazení je jeden rok. Podle aktivní složky střediska Besançon je plánováno zařazení 2 pacientů měsíčně. Maximální počet pacientů, které lze zařadit, je 18. S chybou 20 % je možné zahrnout všechny pacienty do 1 roku. Délka účasti pacientů ve studii je 1 rok (jednoroční sledování). V důsledku toho se doba trvání studie odhaduje na 2 roky (1 rok zařazení a 1 rok sledování).

ODORAT je monocentrická, otevřená, kontrolovaná studie fáze 1b s deeskalací. Studie bude navržena pacientům, kteří dostanou první transplantaci ledviny a budou splňovat kritéria zařazení. Nábor bude dosažen pouze na transplantační jednotce v Besançonu. Lékař poskytuje informace o studii a získává informovaný souhlas. Poté je léčba přiřazena podle dávky stanovené ve studii deeskalace dávky. První testovaná dávka je úroveň dávky 2 mg/kg/den (úroveň 3). Tato dávka je referenční dávkou podle aktuálních doporučení. Počet pacientů zahrnutých v každé dávce je určen podle návrhu Bayesova optimálního intervalu (BOIN).

Podávání léčby začíná v době transplantace podle doporučení.

Studie bude zahrnovat 11 návštěv: D0 (základní hodnota) až D4 (hodnocení primárního cíle), D7, D14, M1, M3, M6 a M12, za účelem analýzy farmakokinetiky Grafalonu a imunitního fenotypu.