면역학적 위험이 낮은 신장 이식 수혜자의 항림프구 글로불린의 최적 용량 (ODORAT)
항흉선세포 글로불린(ATG)은 유도 요법의 표준이며 현재 고형 장기 이식에서 급성 거부반응을 예방하거나 치료하는 데 사용됩니다. 이는 면역 세포, 특히 T 림프구의 급속한 고갈을 유발합니다. ATG 후 면역 재구성 시간은 면역 세포 하위 집단(T 및 B 세포, NK 세포, 수지상 세포)의 재구성에 있어서 개인 내 및 개인 간 상당한 가변성을 특징으로 합니다. 이러한 다양성은 일부 환자에서 관찰된 장기간의 T 세포 림프구 감소증을 설명하며, 이는 신장 이식 2년 후 사망 위험 증가 및 더 많은 감염, 암 및 죽종성 사건과 관련된 대용 면역 바이오마커입니다. 그러나 ATG는 Treg 세포의 비율 증가도 촉진합니다. 기본 메커니즘은 여전히 논쟁의 여지가 있지만 실험 동물 모델의 데이터는 ATG의 관용원성 특성을 확인합니다. ATG는 면역학적 위험이 높은 환자에서 거부반응 없이 향상된 동종이식 생존율과 연관되어 있으므로 이 집단에서 1차 치료법으로 지정됩니다. 면역학적 위험이 낮은 환자의 경우 항CD25 단클론 항체(항CD25mAb)가 1차 치료법으로 권장됩니다. 왜냐하면 ATG는 항CD25mAb와 비교하여 이 집단에서 동등한 효능에도 불구하고 감염 발생률이 더 높기 때문입니다. 그러나 ATG의 복용량이나 치료 기간은 명확하게 정의되지 않았으며(권장 Grafalon® 복용량은 5~21일 동안 5~2mg/kg/일 범위) ATG는 코르티코스테로이드의 조기 중단을 허용하기 위해 널리 처방되고 있습니다. ATG의 최적 비고갈 용량을 결정하는 것은 큰 관심을 불러일으킬 수 있습니다. 시험관 내에서 ATG는 비고갈 용량에서도 순수 T 세포의 조절 분극을 유도할 수 있기 때문입니다. 따라서, 면역학적 위험이 낮은 환자에게 이러한 용량을 사용하는 것은 항-CD25mAb와 관련하여 특히 친규제 특성과 저렴한 비용으로 인해 임상 실습에서 흥미로울 수 있습니다. 이 질문은 파일럿 임상 연구에서 명확하게 다루어져야 합니다.
이 연구의 목적은 면역학적 위험도가 낮은 신장에서 장기간의 CD4 T 세포 림프구 감소증과 관련된 합병증을 예방하기 위해 토끼 항 인간 T-림프구 면역글로불린(Grafalon®)의 최적 비고갈 용량(최대 허용 용량, MTD)을 찾는 것입니다. 이식 수혜자. 단계적 확대 연구의 주요 결과는 Grafalon® 유도 치료 종료(4일차) 시 기준선(0일차)과 비교하여 30%를 초과하는 T 세포(CD3+) 상대 고갈로 정의되는 용량 제한 독성(DLT)입니다. .
연구 대상 환자는 높은 면역학적 거부 위험(아프리카계 미국인 인종, 기증자 특이적 항체의 존재, 혈액형 부적합성, 이식 기능 개시 지연(예: 심장사 후 기증자), 한랭 허혈) 없이 첫 번째 신장 이식을 받은 성인입니다. 시간 > 24시간, 항-HLA 예방접종(Flow PRA > 또는 = 20%, 이식 전 및/또는 당시 기증자 특이적 항체의 존재 및 병력이 있는 양성 CDC 및 FXM) 및/또는 이식 당일 혈청), 세균성, 바이러스성 또는 진균성 및 기생충 감염, 이식 전 2년 동안 중환자실 입원이 필요한 기회 감염 병력, 2-일배체형 HLA 일치 신장을 가진 관련 기증자, 다기관 이식, 병력 암, 혈소판 감소증 < 50,000 혈소판/μl, 활성 물질 또는 Grafalon 부형제(인산나트륨 이수화물, 인산).
포함기간은 1년입니다. 브장송 센터의 활성 파일에 따르면 한 달에 2명의 환자가 포함될 계획입니다. 포함할 수 있는 최대 환자 수는 18명입니다. 오차범위는 20%로 1년 안에 모든 환자를 포함하는 것이 가능하다. 환자의 연구 참여 기간은 1년(추적 1년)입니다. 결과적으로 연구 기간은 2년(포함 1년, 추적 1년)으로 추정됩니다.
ODORAT는 단일센터, 공개 라벨, 단계적 단계 확대 1b상 대조 연구입니다. 이 연구는 첫 번째 신장 이식을 받고 포함 기준에 부합하는 환자에게 제안될 예정이다. 모집은 브장송의 이식 부서에서만 이루어집니다. 의사는 연구에 대한 정보를 제공하고 사전 동의를 수집합니다. 그런 다음 용량 감소 연구에 따라 결정된 용량에 따라 치료법이 할당됩니다. 테스트된 첫 번째 용량은 2mg/kg/일의 용량 수준(수준 3)입니다. 이 용량은 현재 권장사항에 따른 기준 용량입니다. 각 용량에 포함되는 환자 수는 베이지안 최적 간격(BOIN) 설계에 따라 결정됩니다.
권장사항에 따라 이식 시점부터 치료 투여가 시작됩니다.
이 연구에는 그라팔론의 약동학 및 면역 표현형을 분석하기 위해 D0(기준선)부터 D4(1차 평가변수 평가), D7, D14, M1, M3, M6 및 M12까지 11회 방문이 포함됩니다.
연구 개요
상태
정황
연구 유형
등록 (추정된)
단계
- 1단계
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Emilie Gaiffe, PhD
- 전화번호: +33381218824
- 이메일: egaiffe@chu-besancon.fr
연구 연락처 백업
- 이름: Jamal Bamoulid, MD, PHD
- 전화번호: +33381219221
- 이메일: jbamoulid@chu-besancon.fr
참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
설명
포함 기준:
- 연령 ≥ 18세
여성은 매우 효과적인 피임법(섹션 V-9 참조)을 사용해야 하며, 가임 가능성이 있는 경우 투여 시작 전 임신 테스트에서 음성 반응을 보여야 하거나 다음 기준 중 하나를 충족하여 비-가임 가능성의 증거가 있어야 합니다. 심사 :
- 폐경기는 모든 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 50세 이상이고 최소 12개월 동안 무월경 상태인 것으로 정의됩니다.
- 50세 미만의 여성이 외인성 호르몬 치료를 중단한 후 12개월 이상 무월경 상태이고 황체형성 호르몬 및 난포 자극 호르몬 수치가 기관의 폐경 후 범위에 있는 경우 폐경 후로 간주됩니다.
- 자궁적출술, 양측 난소 절제술 또는 양측 난관 절제술을 통한 비가역적 외과적 불임 기록이 있지만 난관 결찰술은 기록되지 않은 여성.
- 가임기 여성 파트너가 있는 남성 환자는 연구 기간 동안 및 연구 약물 중단 후 6개월 동안 장벽 피임법을 기꺼이 사용해야 합니다. 환자는 투여 시작부터 연구 치료 중단 후 6개월까지 정자 기증을 삼가해야 합니다.
- 프랑스 사회보장제도에 소속되어 있거나 수혜자인 환자
- 서명 및 날짜 고지된 동의
- 첫 신장 이식을 받은 환자
제외 기준:
- 현재 임상시험용약자에 대한 연구에 참여하고 있거나 배제기간 중에 있는 자
- 임신 또는 수유 중인 피험자,
- 후견인, 큐레이터 또는 사법의 보호를 받는 환자
- 피험자는 연구자가 판단한 연구에 제대로 협조할 수 없습니다.
- 세균, 바이러스, 진균 및 기생충 감염 환자, 이식 전 2년 이내에 중환자실 입원이 필요한 기회감염 병력
면역학적 거부반응 위험이 높은 환자:
- 아프리카계 미국인 민족
- 기증자 특이 항체의 존재
- 혈액형 비호환성
- 이식편 기능 개시 지연(즉, 심장사 후 기증자)
- 한랭 허혈 시간 >24시간
- 항-HLA 예방접종(Flow PRA > 또는 = 20%, 이식 전 및/또는 당시 기증자 특이적 항체의 존재, 과거 및/또는 이식 당일 혈청에서 양성 CDC 및 FXM 포함)
- 두 가지 일배체형 HLA 일치 신장을 가진 관련 기증자
- 다장기 이식
- 이전 이식
- 암의 역사
- 혈소판감소증 < 50,000 혈소판/μl
- 활성 물질 또는 Grafalon의 부형제(인산일나트륨 이수화물, 인산)에 대한 과민증.
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 무작위
- 중재 모델: 순차적 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: 그룹 3: 2 mg/kg/j
그룹 3은 동종 고형 장기 이식 후 급성 거부반응에 대한 예방 치료의 일환으로 건강 권장 사항에 따라 최소 용량(예: 5~21일 동안 2~5mg/kg/일)으로 치료를 받습니다.
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이 축소 연구는 연속 5일 동안 투여된 Grafalon®의 3가지 용량 수준을 조사하기 위해 계획되었습니다. 즉: 그룹 3: 2 mg/kg/j, 그룹 2: 1 mg/kg/j, 그룹 1: 0,5 mg/kg/j. 그룹 3은 동종 고형 장기 이식 후 급성 거부반응에 대한 예방 치료의 일환으로 건강 권장 사항에 따라 최소 용량(예: 5~21일 동안 2~5mg/kg/일)으로 치료를 받습니다.
다른 이름들:
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실험적: 그룹 2: 1mg/kg/j
그룹 2는 동일한 기간(5일) 동안 권장 용량보다 낮은 용량으로 치료를 받습니다.
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이 축소 연구는 연속 5일 동안 투여된 Grafalon®의 3가지 용량 수준을 조사하기 위해 계획되었습니다. 즉: 그룹 3: 2 mg/kg/j, 그룹 2: 1 mg/kg/j, 그룹 1: 0,5 mg/kg/j. 그룹 2는 동일한 기간(5일) 동안 권장 용량보다 낮은 용량으로 치료를 받습니다. 치료는 이식 당일 진정 유도 시 시술 직전부터 시작됩니다.
다른 이름들:
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실험적: 그룹 1: 0,5mg/kg/j
그룹 1은 동일한 기간(5일) 동안 권장 용량보다 낮은 용량으로 치료를 받습니다.
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이 축소 연구는 연속 5일 동안 투여된 Grafalon®의 3가지 용량 수준을 조사하기 위해 계획되었습니다. 즉: 그룹 3: 2 mg/kg/j, 그룹 2: 1 mg/kg/j, 그룹 1: 0,5 mg/kg/j. 그룹 1은 동일한 기간(5일) 동안 권장 용량보다 낮은 용량으로 치료를 받습니다. 치료는 이식 당일 진정 유도 시 시술 직전부터 시작됩니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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면역학적 위험이 낮은 신장 이식 수혜자의 장기간 CD4 T 세포 림프구 감소증과 관련된 합병증을 예방하기 위한 토끼 항인간 T-림프구 면역글로불린(Grafalon®)의 최적 비고갈 용량(최대 허용 용량, MTD).
기간: 이식부터 치료 종료까지 4일
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Grafalon® 유도 치료 종료(4일) 시 기준선(0일)과 비교하여 30%를 초과하는 T 세포(CD3+) 상대 고갈로 정의되는 용량 제한 독성(DLT).
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이식부터 치료 종료까지 4일
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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각 용량 수준에서 Grafalon®의 내성.
기간: 이식부터 연구 종료까지 1년.
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독성: 부작용(AE), 약물 관련 AE, 치료 중 용량 감소 또는 중단으로 이어지는 약물 관련 AE, 심각한 부작용(SAE) 및 의심되는 예상치 못한 심각한 부작용(SUSAR)의 발생률 및 등급에 대한 공통 용어 기준 부작용(CTCAE) V5.0.
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이식부터 연구 종료까지 1년.
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치료 기간 동안 및 각 용량 수준에서 3개월까지 Grafalon®이 제거됩니다.
기간: 이식 후 첫 치료 후 3개월까지.
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각 용량 수준에 대해 0일과 4일의 혈청 활성 Grafalon® 농도 곡선 아래 공기에 의해 평가된 혈장 청소율 계산과 3개월까지 매 방문 시 Grafalon®의 최저 수준을 포함하는 약동학 연구(Grafalon의 청소율) .
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이식 후 첫 치료 후 3개월까지.
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각 용량 수준에서 면역 프로필과 면역 회복을 설명합니다.
기간: 이식 후 1년까지.
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각 시점에서 다양한 T 및 B 세포 하위 집단, 자연 살해(NK) 세포, 단핵구 및 호중구의 절대 개수 및 비율.
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이식 후 1년까지.
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각 용량 수준에서 이식 이후 사건 임상 종료점까지의 시간을 설명합니다.
기간: 번역부터 1년 후까지.
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이식 실패까지의 시간은 이식 이후 이식편이 손실되거나 기능하는 이식편이 사망할 때까지의 시간으로 정의됩니다. 투석 또는 재이식으로 돌아가면 이식편 손실이 정의됩니다. 전체 생존 기간은 이식 후 사망까지의 시간으로 정의됩니다. 신장 동종이식 급성 거부까지의 시간은 신장 동종이식 급성 거부 이후 이식 이후의 시간으로 정의됩니다. |
번역부터 1년 후까지.
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각 용량 수준에서 이식 후 1년까지 감염된 환자의 비율입니다.
기간: 이식 후 1년까지
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이식 후 1년까지의 감염은 다음과 같이 정의됩니다.
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이식 후 1년까지
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각 용량 수준에서 이식 후 1년까지 환자의 감염 수
기간: 이식 후 1년까지
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이식 후 1년까지의 감염은 다음과 같이 정의됩니다.
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이식 후 1년까지
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각 용량 수준에서 이식 후 1년까지 죽상동맥경화증이 발생한 환자의 비율
기간: 이식부터 다음 해까지
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관상동맥 질환, 뇌혈관 질환, 하지의 말초 동맥 질환, 대동맥 병리로 정의되는 주요 심혈관 이상반응으로 정의되는 이식 후 최대 1년까지의 죽상동맥경화증 사례.
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이식부터 다음 해까지
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각 용량 수준에서 이식 후 1년의 신장 기능
기간: 이식 후 1년까지.
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CKD-EPI 공식에 따라 크레아티닌 청소율로 계산한 추정 사구체 여과율(eGFR)로 이식 후 1년의 신장 기능을 평가했습니다.
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이식 후 1년까지.
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공동 작업자 및 조사자
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (추정된)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
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