低免疫风险肾移植受者抗淋巴细胞球蛋白的最佳剂量 (ODORAT)

抗胸腺细胞球蛋白（ATG）是诱导治疗的黄金标准，目前用于预防或治疗实体器官移植中的急性排斥反应。 它们会导致免疫细胞（尤其是 T 淋巴细胞）快速耗竭。 ATG 后免疫重建的时间特点是免疫细胞亚群（T 细胞和 B 细胞、NK 细胞、树突状细胞）重建存在显着的个体内和个体间差异。 这种变异性解释了在一些患者中观察到的长期 T 细胞淋巴细胞减少症，这是一种替代免疫生物标志物，与肾移植 2 年后死亡风险增加以及更多感染、癌症和动脉粥样硬化事件相关。 然而，ATG也会促进Treg细胞比例的增加。 尽管潜在的机制仍存在争议，但实验动物模型的数据证实了 ATG 的耐受性。 ATG 与高免疫风险患者的同种异体移植存活率提高相关，且不会产生排斥反应，因此被认为是该人群的一线治疗。 对于低免疫风险的患者，建议将抗 CD25 单克隆抗体（抗 CD25mAb）作为一线治疗，因为 ATG 与较高的感染发生率相关，尽管与抗 CD25mAb 相比，ATG 在该人群中的疗效相当。 然而，ATG 的剂量和治疗持续时间均未明确定义（推荐 Grafalon® 剂量范围为 5 至 2 mg/kg/天，持续 5 至 21 天），并且 ATG 仍被广泛使用，以允许早期停用皮质类固醇。 确定 ATG 的最佳非消耗剂量可能会引起人们极大的兴趣，因为在体外，即使在非消耗剂量下，ATG 也能够诱导幼稚 T 细胞的调节极化。 因此，在免疫学风险低的患者中使用此类剂量可能会引起抗CD25mAb临床实践的兴趣，特别是因为它们的促调节特性和低成本。 这个问题必须在试点临床研究中得到明确解决。

本研究的目的是寻找兔抗人 T 淋巴细胞免疫球蛋白 (Grafalon®) 的最佳非消耗剂量（最大耐受剂量；MTD），以预防低免疫风险肾病患者与长期 CD4 T 细胞淋巴细胞减少相关的并发症。移植受者。 降级研究的主要结果是剂量限制毒性 (DLT)，定义为在 Grafalon® 诱导治疗结束时（第 4 天），与基线（第 0 天）相比，T 细胞 (CD3+) 相对消耗超过 30% 。

接受研究的患者是接受首次肾移植的成年人，没有高免疫排斥风险（非裔美国人、存在供者特异性抗体、血型不相容、移植物功能延迟启动（即心脏死亡后的供者）、冷缺血时间 > 24 小时，抗 HLA 免疫（Flow PRA > 或 = 20%，移植前和/或移植时存在供者特异性抗体，并且历史记录和/或移植日的 CDC 和 FXM 呈阳性血清）、细菌、病毒或真菌和寄生虫感染、移植前两年内需要重症监护住院的机会性感染史、具有两个单倍型 HLA 匹配肾脏的相关供者、多器官移植、癌症史、血小板减少症< 50 000 血小板/μl，对活性物质或 Grafalon 赋形剂（二水合磷酸一钠，磷酸）过敏。

纳入期限为一年。 根据贝桑松中心的现行档案，计划每月接收 2 名患者。 最多包含 18 名患者。 如果误差幅度为 20%，则可以纳入 1 年内的所有患者。 患者参与研究的持续时间为1年（随访一年）。 因此，研究持续时间估计为 2 年（1 年纳入期和 1 年随访期）。

ODORAT 是一项单中心、开放标签、降阶梯 1b 期对照研究。 该研究将向接受首次肾移植并符合纳入标准的患者提出。 仅在贝桑松的移植中心进行招募。 医生提供有关研究的信息并收集知情同意书。 然后根据剂量递减研究确定的剂量分配治疗。 测试的第一个剂量是 2 mg/kg/天的剂量水平（3 级）。 该剂量是目前建议的参考剂量。 每个剂量的患者人数根据贝叶斯最佳间隔（BOIN）设计确定。

根据建议，治疗从移植时开始。

该研究将包括 11 次访问：D0（基线）至 D4（主要终点评估）、D7、D14、M1、M3、M6 和 M12，以分析 Grafalon 的药代动力学和免疫表型。