Оптимальная доза антилимфоцитарного глобулина у реципиентов трансплантата почки с низким иммунологическим риском (ODORAT)

Антитимоцитарные глобулины (АТГ) являются золотым стандартом индукционной терапии и в настоящее время используются для предотвращения или лечения острого отторжения при трансплантации паренхиматозных органов. Они вызывают быстрое истощение иммунных клеток, особенно Т-лимфоцитов. Время восстановления иммунитета после АТГ характеризуется значительной внутри- и межиндивидуальной вариабельностью восстановления субпопуляций иммунных клеток (Т- и В-клеток, NK-клеток, дендритных клеток). Эта изменчивость объясняет длительную Т-клеточную лимфопению, наблюдаемую у некоторых пациентов, которая является суррогатным иммунным биомаркером, связанным с повышенным риском смерти после 2 лет трансплантации почки и большим количеством инфекций, рака и атероматозных событий. Однако АТГ также способствует увеличению доли Treg-клеток. Хотя основные механизмы все еще обсуждаются, данные экспериментальных моделей на животных подтверждают толерогенные свойства АТГ. АТГ связаны с улучшением выживаемости аллотрансплантата без отторжения у пациентов с высоким иммунологическим риском и поэтому показаны в качестве терапии первой линии в этой популяции. У пациентов с низким иммунологическим риском моноклональные антитела против CD25 (анти-CD25mAb) рекомендуются в качестве терапии первой линии, поскольку АТГ связаны с более высокой частотой инфекций, несмотря на их эквивалентную эффективность в этой популяции по сравнению с анти-CD25mAb. Однако ни дозировки, ни продолжительность лечения АТГ четко не определены (рекомендуемые дозы Графалон® варьируются от 5 до 2 мг/кг/день в течение 5–21 дня), а АТГ по-прежнему широко назначают, чтобы обеспечить раннюю отмену кортикостероидов. Определение оптимальных неистощающих доз АТГ может представлять большой интерес, поскольку in vitro АТГ способен индуцировать регуляторную поляризацию наивных Т-клеток даже в неистощающих дозах. Таким образом, использование таких доз у пациентов с низким иммунологическим риском может представлять интерес в клинической практике в отношении анти-CD25mAb, особенно из-за их прорегуляторных свойств и низкой стоимости. Этот вопрос должен быть четко решен в ходе пилотного клинического исследования.

Целью данного исследования является поиск оптимальной неистощающей дозы (Максимально переносимая доза; MTD) кроличьего иммуноглобулина против Т-лимфоцитов человека (Графалон®) для предотвращения осложнений, связанных с длительной CD4-клеточной лимфопенией при почечной недостаточности с низким иммунологическим риском. реципиенты трансплантата. Первичным результатом исследования деэскалации является дозолимитирующая токсичность (DLT), определяемая относительным истощением Т-клеток (CD3+) выше 30 % по сравнению с исходным уровнем (день 0) в конце индукционного лечения Графалоном® (день 4). .

Исследуемые пациенты - взрослые, получившие первую трансплантацию почки без высокого иммунологического риска отторжения (афроамериканская этническая принадлежность, наличие донор-специфических антител, несовместимость по группе крови, отсроченное начало функции трансплантата (т.е. донор после сердечной смерти), холодовая ишемия). время >24 часов, иммунизация против HLA (поток PRA > или = 20%, наличие донорспецифических антител до и/или во время трансплантации и с положительными CDC и FXM с историческими данными). и/или сыворотка дня трансплантации), бактериальные, вирусные или микотические и паразитарные инфекции, оппортунистическая инфекция в анамнезе, потребовавшая госпитализации в отделение интенсивной терапии в течение двух лет, предшествовавших трансплантации, родственный донор с почками, совпадающими по двум гаплотипам HLA, мультиорганная трансплантация, анамнез рака, тромбоцитопения < 50 000 тромбоцитов/мкл, повышенная чувствительность к действующему веществу или вспомогательным веществам Графалона (дигидрат мононатрийфосфата, фосфорная кислота). кислота).

Срок включения – один год. По данным активной карты центра Безансона, в месяц планируется принимать по 2 пациента. Максимальное количество пациентов, которых можно включить – 18. С погрешностью 20% можно включить всех пациентов за 1 год. Продолжительность участия пациентов в исследовании — 1 год (1 год наблюдения). Следовательно, продолжительность исследования оценивается в 2 года (1 год включения и 1 год последующего наблюдения).

ODORAT — это моноцентровое открытое контролируемое исследование фазы 1b деэскалации. Исследование будет предложено пациентам, получившим первую трансплантацию почки и соответствующим критериям включения. Набор будет осуществляться только в трансплантационном отделении Безансона. Врач предоставляет информацию об исследовании и собирает информированное согласие. Затем лечение назначается в соответствии с дозой, определенной в результате исследования деэскалации дозы. Первой протестированной дозой является уровень дозы 2 мг/кг/день (уровень 3). Эта доза является референтной дозой согласно действующим рекомендациям. Количество пациентов, включенных в каждую дозу, определяют в соответствии с дизайном байесовского оптимального интервала (BOIN).

В соответствии с рекомендациями лечение начинают во время трансплантации.

Исследование будет включать 11 визитов: от D0 (исходный уровень) до D4 (оценка первичной конечной точки), D7, D14, M1, M3, M6 и M12 для анализа фармакокинетики Графалона и иммунного фенотипа.