Dose ottimale di globulina antilinfocitaria nei destinatari di trapianto di rene con basso rischio immunologico (ODORAT)

Le globuline antitimociti (ATG) rappresentano il gold standard delle terapie di induzione e sono attualmente utilizzate per prevenire o trattare il rigetto acuto nel trapianto di organi solidi. Inducono una rapida deplezione delle cellule immunitarie, in particolare dei linfociti T. Il tempo necessario per la ricostituzione immunitaria dopo ATG è caratterizzato da una significativa variabilità intra e interindividuale nella ricostituzione delle sottopopolazioni di cellule immunitarie (cellule T e B, cellule NK, cellule dendritiche). Questa variabilità spiega la prolungata linfopenia delle cellule T osservata in alcuni pazienti, che è un biomarcatore immunitario surrogato associato ad un aumento del rischio di morte dopo 2 anni di trapianto renale e a più infezioni, tumori ed eventi ateromatosi. Tuttavia, l’ATG promuove anche un aumento della percentuale di cellule Treg. Sebbene i meccanismi sottostanti siano ancora dibattuti, i dati provenienti da modelli animali sperimentali confermano le proprietà tollerogeniche dell’ATG. Gli ATG sono associati a una migliore sopravvivenza dell'allotrapianto senza rigetto nei pazienti ad alto rischio immunologico e sono quindi indicati come terapia di prima linea in questa popolazione. Nei pazienti a basso rischio immunologico, gli anticorpi monoclonali anti-CD25 (anti-CD25mAb) sono raccomandati come terapia di prima linea perché gli ATG sono associati a una maggiore incidenza di infezioni nonostante la loro efficacia equivalente in questa popolazione rispetto agli anti-CD25mAb. Tuttavia, né i dosaggi né la durata del trattamento degli ATG sono chiaramente definiti (i dosaggi raccomandati di Grafalon® vanno da 5 a 2 mg/kg/giorno per un periodo da 5 a 21 giorni) e gli ATG rimangono ampiamente prescritti per consentire la sospensione anticipata dei corticosteroidi. La determinazione delle dosi ottimali non depletive di ATG potrebbe essere di grande interesse perché, in vitro, ATG è in grado di indurre la polarizzazione regolatoria delle cellule T naïve anche a dosi non depletive. Pertanto, l’uso di tali dosi in pazienti con basso rischio immunologico può essere di interesse nella pratica clinica rispetto agli anti-CD25mAb, in particolare per le loro proprietà pro-regolatorie e il loro basso costo. Questa domanda deve essere affrontata chiaramente in uno studio clinico pilota.

Lo scopo di questo studio è trovare la dose ottimale non depletiva (dose massima tollerata; MTD) di immunoglobulina anti-linfociti T umani di coniglio (Grafalon®) per prevenire le complicanze associate alla linfopenia prolungata delle cellule T CD4 nei pazienti renali a basso rischio immunologico. riceventi il ​​trapianto. L'outcome primario per lo studio di de-escalation è la tossicità dose-limitante (DLT) definita da una deplezione relativa delle cellule T (CD3+) superiore al 30% rispetto al basale (giorno 0) alla fine del trattamento di induzione con Grafalon® (giorno 4). .

I pazienti in studio sono adulti sottoposti a primo trapianto di rene senza elevato rischio immunologico di rigetto (etnia afro-americana, presenza di un anticorpo specifico del donatore, incompatibilità del gruppo sanguigno, insorgenza ritardata della funzione del trapianto (cioè donatore dopo morte cardiaca), ischemia da freddo tempo >24 ore, immunizzazione anti-HLA (Flusso PRA > o = 20%, presenza di anticorpi specifici del donatore prima e/o al momento del trapianto e con CDC e FXM positivi con storico e/o sieri del giorno del trapianto), infezioni batteriche, virali o micotiche e parassitarie, storia di infezione opportunistica che ha richiesto ricovero in terapia intensiva nei due anni precedenti il ​​trapianto, donatore correlato con rene HLA compatibile con due aplotipi, trapianto multiorgano, storia di cancro, trombocitopenia < 50.000 piastrine/μl, ipersensibilità al principio attivo o agli eccipienti di Grafalon (fosfato monosodico diidrato, acido fosforico).

Il periodo di inclusione è di un anno. Secondo il dossier attivo del centro di Besançon, è previsto l'inserimento di 2 pazienti al mese. Il numero massimo di pazienti da includere è 18. Con un margine di errore del 20% è possibile includere tutti i pazienti in 1 anno. La durata della partecipazione dei pazienti allo studio è di 1 anno (follow-up di un anno). Di conseguenza, la durata dello studio è stimata in 2 anni (1 anno di inclusione e 1 anno di follow-up).

ODORAT è uno studio monocentrico, in aperto, controllato di fase 1b di de-escalation. Lo studio sarà proposto a pazienti sottoposti a primo trapianto di rene e rispondenti ai criteri di inclusione. Il reclutamento avverrà esclusivamente presso l'unità trapianti di Besançon. Il medico fornisce informazioni sullo studio e raccoglie il consenso informato. Quindi il trattamento viene assegnato in base alla dose determinata dallo studio di riduzione della dose. La prima dose testata è il livello di dose di 2 mg/kg/giorno (livello 3). Questa dose è la dose di riferimento secondo le attuali raccomandazioni. Il numero di pazienti inclusi in ciascuna dose è determinato in base al disegno dell'intervallo ottimale bayesiano (BOIN).

La somministrazione del trattamento inizia al momento del trapianto secondo le raccomandazioni.

Lo studio comprenderà 11 visite: da D0 (basale) a D4 (valutazione dell'endpoint primario), D7, D14, M1, M3, M6 e M12, per analizzare la farmacocinetica di Grafalon e il fenotipo immunitario.