Optimal dose av anti-lymfocyttglobulin hos nyretransplanterte mottakere med lav immunologisk risiko (ODORAT)

Antitymocyttglobuliner (ATG) er gullstandarden for induksjonsterapier og brukes i dag til å forebygge eller behandle akutt avstøtning ved solid organtransplantasjon. De induserer rask uttømming av immunceller, spesielt T-lymfocytter. Tiden til immunrekonstitusjon etter ATG er preget av betydelig intra- og interindividuell variasjon i rekonstituering av immuncellesubpopulasjoner (T- og B-celler, NK-celler, dendrittiske celler). Denne variasjonen forklarer den forlengede T-celle lymfopenien som er observert hos noen pasienter, som er en surrogat-immunbiomarkør assosiert med økt risiko for død etter 2 år med nyretransplantasjon og flere infeksjoner, kreft og ateromatøse hendelser. Imidlertid fremmer ATG også en økning i andelen Treg-celler. Selv om de underliggende mekanismene fortsatt diskuteres, bekrefter data fra eksperimentelle dyremodeller de tolerogene egenskapene til ATG. ATG er assosiert med forbedret allograftoverlevelse uten avstøting hos pasienter med høy immunologisk risiko og er derfor indisert som førstelinjebehandling i denne populasjonen. Hos pasienter med lav immunologisk risiko anbefales anti-CD25 monoklonale antistoffer (anti-CD25mAb) som førstelinjebehandling fordi ATG er assosiert med en høyere forekomst av infeksjoner til tross for tilsvarende effekt i denne populasjonen sammenlignet med anti-CD25mAb. Imidlertid er verken doseringene eller behandlingsvarigheten av ATG-er klart definert (anbefalte Grafalon®-doser varierer fra 5 til 2 mg/kg/dag i 5 til 21 dager) og ATG-er forblir mye foreskrevet for å tillate tidlig seponering av kortikosteroider. Bestemmelse av optimale ikke-depleterende doser av ATG kan være av stor interesse fordi ATG in vitro er i stand til å indusere regulatorisk polarisering av naive T-celler selv ved ikke-depleterende doser. Derfor kan bruk av slike doser hos pasienter med lav immunologisk risiko være av interesse i klinisk praksis med hensyn til anti-CD25mAb, spesielt på grunn av deres pro-regulatoriske egenskaper og deres lave kostnader. Dette spørsmålet må løses tydelig i en klinisk pilotstudie.

Hensikten med denne studien er å finne den optimale ikke-depleterende dosen (Maksimal Tolerert Dose; MTD) av kanin-anti-humant T-lymfocytt-immunoglobulin (Grafalon®) for å forhindre komplikasjoner forbundet med langvarig CD4 T-cellelymphopeni i nyre med lav immunologisk risiko. transplanterte mottakere. Det primære resultatet for deeskaleringsstudien er dosebegrensende toksisitet (DLT) definert av en relativ T-celle (CD3+) uttømming over 30 % sammenlignet med baseline (dag 0) ved slutten av Grafalon®-induksjonsbehandlingen (dag 4) .

Pasientene som studeres er voksne som mottar første nyretransplantasjon uten høy immunologisk risiko for avstøtning (afrikansk-amerikansk etnisitet, tilstedeværelse av et donorspesifikt antistoff, blodgruppeinkompatibilitet, forsinket start av graftfunksjon (dvs. donor etter hjertedød), kald iskemi tid >24 timer, anti-HLA-immunisering (Flow PRA > eller = 20 %, tilstedeværelse av donorspesifikt antistoff før og/eller på tidspunktet for transplantasjon og med en positiv CDC og FXM med historiske og/eller transplantasjonssera), bakterielle, virale eller mykotiske og parasittiske infeksjoner, historie med opportunistisk infeksjon som krevde intensiv sykehusinnleggelse i de to årene før transplantasjonen, relatert donor med to-haplotype HLA-matchede nyrer, multiorgantransplantasjon, krefthistorie, trombocytopeni < 50 000 blodplater/µl, overfølsomhet overfor virkestoffet eller til hjelpestoffene i Grafalon (mononatriumfosfatdihydrat, fosforsyre).

Inkluderingsperioden er ett år. I følge den aktive filen til sentrum av Besançon er det planlagt å inkludere 2 pasienter per måned. Maksimalt antall pasienter som skal inkluderes er 18. Med en feilmargin på 20 % er det mulig å inkludere alle pasienter i 1 år. Varigheten av pasientdeltagelse i studien er 1 år (ett års oppfølging). Følgelig er studiens varighet estimert til 2 år (1 år med inklusjon og 1 år med oppfølging).

ODORAT er en monosenter, åpen, deeskaleringsfase1b kontrollert studie. Studien vil bli foreslått til pasienter som får en første nyretransplantasjon og samsvarer med inklusjonskriteriene. Rekruttering vil kun oppnås i Besançons transplantasjonsenhet. Legen gir informasjon om studien og innhenter informert samtykke. Deretter tildeles behandlingen i henhold til dosen bestemt av dosedeeskaleringsstudien. Den første dosen som testes er dosenivået på 2 mg/kg/dag (nivå 3). Denne dosen er referansedosen i henhold til gjeldende anbefalinger. Antall pasienter inkludert ved hver dose bestemmes i henhold til Bayesian optimal interval (BOIN) design.

Administreringen av behandlingen begynner ved transplantasjonstidspunktet i henhold til anbefaling.

Studien vil inkludere 11 besøk: D0 (grunnlinje) til D4 (primært endepunktsvurdering), D7, D14, M1, M3, M6 og M12, for å analysere farmakokinetikken til Grafalon og immunfenotypen.