Optimal dosis af anti-lymfocytglobulin hos nyretransplanterede modtagere med lav immunologisk risiko (ODORAT)

Antithymocytglobuliner (ATG) er guldstandarden for induktionsterapier og bruges i øjeblikket til at forebygge eller behandle akut afstødning ved solid organtransplantation. De inducerer hurtig udtømning af immunceller, især T-lymfocytter. Tiden til immunrekonstitution efter ATG er karakteriseret ved signifikant intra- og inter-individuel variabilitet i rekonstituering af immuncellesubpopulationer (T- og B-celler, NK-celler, dendritiske celler). Denne variabilitet forklarer den forlængede T-celle lymfopeni observeret hos nogle patienter, som er en surrogat immun biomarkør forbundet med en øget risiko for død efter 2 års nyretransplantation og flere infektioner, cancere og ateromatøse hændelser. ATG fremmer dog også en stigning i andelen af ​​Treg-celler. Selvom de underliggende mekanismer stadig diskuteres, bekræfter data fra eksperimentelle dyremodeller de tolerogene egenskaber af ATG. ATG'er er forbundet med forbedret allotransplantatoverlevelse uden afstødning hos patienter med høj immunologisk risiko og er derfor indiceret som førstelinjebehandling i denne population. Hos patienter med lav immunologisk risiko anbefales anti-CD25 monoklonale antistoffer (anti-CD25mAb) som førstelinjebehandling, fordi ATG'er er forbundet med en højere forekomst af infektioner på trods af deres tilsvarende effekt i denne population sammenlignet med anti-CD25mAb. Hverken doseringerne eller behandlingsvarigheden af ​​ATG'er er dog klart defineret (anbefalede Grafalon®-doseringer spænder fra 5 til 2 mg/kg/dag i 5 til 21 dage), og ATG'er forbliver almindeligt ordineret for at muliggøre tidlig seponering af kortikosteroider. Bestemmelse af optimale ikke-depleterende doser af ATG kunne være af stor interesse, fordi ATG in vitro er i stand til at inducere regulatorisk polarisering af naive T-celler selv ved ikke-depleterende doser. Således kan anvendelsen af ​​sådanne doser til patienter med lav immunologisk risiko være af interesse i klinisk praksis med hensyn til anti-CD25mAb, især på grund af deres pro-regulatoriske egenskaber og deres lave omkostninger. Dette spørgsmål skal klart behandles i et klinisk pilotstudie.

Formålet med denne undersøgelse er at finde den optimale ikke-udtømmende dosis (maksimal tolereret dosis; MTD) af kanin-anti-humant T-lymfocyt-immunoglobulin (Grafalon®) for at forhindre de komplikationer, der er forbundet med langvarig CD4 T-celle lymfopeni i nyrer med lav immunologisk risiko. transplanterede modtagere. Det primære resultat for de-eskaleringsstudiet er den dosisbegrænsende toksicitet (DLT) defineret af en relativ T-celle (CD3+) udtømning over 30 % sammenlignet med baseline (dag 0) ved afslutningen af ​​Grafalon®-induktionsbehandlingen (dag 4) .

De undersøgte patienter er voksne, der modtager første nyretransplantation uden en høj immunologisk risiko for afstødning (afrikansk-amerikansk etnicitet, tilstedeværelse af et donorspecifikt antistof, blodgruppeinkompatibilitet, forsinket indtræden af ​​graftfunktion (dvs. donor efter hjertedød), kold iskæmi tid >24 timer, anti-HLA-immunisering (Flow PRA > eller = 20 %, tilstedeværelse af donorspecifikt antistof før og/eller på tidspunktet for transplantation og med en positiv CDC og FXM med historiske og/eller transplantationssera), bakterielle, virale eller mykotiske og parasitære infektioner, historie med opportunistisk infektion, der krævede intensiv hospitalsindlæggelse i de to år forud for transplantationen, relateret donor med to-haplotype HLA-matchede nyrer, multiorgantransplantation, kræfthistorie, trombocytopeni < 50 000 blodplader/µl, overfølsomhed over for det aktive stof eller over for hjælpestofferne i Grafalon (mononatriumphosphatdihydrat, fosforsyre).

Inklusionsperioden er et år. Ifølge den aktive fil fra centrum af Besançon er det planlagt at inkludere 2 patienter om måneden. Det maksimale antal patienter, der skal inkluderes, er 18. Med en fejlmargin på 20 % er det muligt at inkludere alle patienter på 1 år. Varigheden af ​​patientens deltagelse i undersøgelsen er 1 år (et års opfølgning). Undersøgelsens varighed er derfor estimeret til 2 år (1 års inklusion og 1 års opfølgning).

ODORAT er et monocenter, åbent, deeskaleringsfase1b kontrolleret studie. Studiet vil blive foreslået til patienter, der modtager en første nyretransplantation og matcher kriterierne for inklusion. Rekruttering vil kun blive opnået i Besançons transplantationsenhed. Lægen giver oplysninger om undersøgelsen og indsamler informeret samtykke. Derefter tildeles behandlingen i henhold til den dosis, der er bestemt af dosis-de-eskaleringsundersøgelsen. Den første testede dosis er dosisniveauet på 2 mg/kg/dag (niveau 3). Denne dosis er referencedosis i henhold til de nuværende anbefalinger. Antallet af patienter inkluderet ved hver dosis bestemmes i henhold til Bayesian optimal interval (BOIN) design.

Administrationen af ​​behandlingen begynder på tidspunktet for transplantationen i henhold til anbefaling.

Undersøgelsen vil omfatte 11 besøg: D0 (baseline) til D4 (primært slutpunktsvurdering), D7, D14, M1, M3, M6 og M12, for at analysere farmakokinetik af Grafalon og immunfænotypen.