Dosis óptima de globulina antilinfocitos en receptores de trasplante de riñón con bajo riesgo inmunológico (ODORAT)
Las globulinas antitimocíticas (ATG) son el estándar de oro de las terapias de inducción y actualmente se utilizan para prevenir o tratar el rechazo agudo en el trasplante de órganos sólidos. Inducen un rápido agotamiento de las células inmunes, particularmente de los linfocitos T. El tiempo hasta la reconstitución inmune después de ATG se caracteriza por una variabilidad intra e interindividual significativa en la reconstitución de subpoblaciones de células inmunes (células T y B, células NK, células dendríticas). Esta variabilidad explica la linfopenia prolongada de células T observada en algunos pacientes, que es un biomarcador inmunológico sustituto asociado con un mayor riesgo de muerte después de 2 años de trasplante renal y más infecciones, cánceres y eventos ateromatosos. Sin embargo, ATG también promueve un aumento en la proporción de células Treg. Aunque los mecanismos subyacentes aún se debaten, los datos de modelos animales experimentales confirman las propiedades tolerogénicas del ATG. Los ATG se asocian con una mejor supervivencia del injerto sin rechazo en pacientes con alto riesgo inmunológico y, por lo tanto, están indicados como tratamiento de primera línea en esta población. En pacientes con bajo riesgo inmunológico, se recomiendan los anticuerpos monoclonales anti-CD25 (anti-CD25mAb) como terapia de primera línea porque los ATG se asocian con una mayor incidencia de infecciones a pesar de su eficacia equivalente en esta población en comparación con los anti-CD25mAb. Sin embargo, ni las dosis ni la duración del tratamiento con ATG están claramente definidas (las dosis recomendadas de Grafalon® varían de 5 a 2 mg/kg/día durante 5 a 21 días) y los ATG siguen prescribiéndose ampliamente para permitir la retirada temprana de los corticosteroides. La determinación de dosis óptimas de ATG que no agoten podría ser de gran interés porque, in vitro, ATG es capaz de inducir la polarización reguladora de células T vírgenes incluso en dosis que no agotan. Así, el uso de dichas dosis en pacientes con bajo riesgo inmunológico puede ser de interés en la práctica clínica respecto a los mAb anti-CD25, particularmente por sus propiedades prorreguladoras y su bajo coste. Esta cuestión debe abordarse claramente en un estudio clínico piloto.
El propósito de este estudio es encontrar la dosis óptima que no agote (dosis máxima tolerada; MTD) de inmunoglobulina de linfocitos T antihumanos de conejo (Grafalon®) para prevenir las complicaciones asociadas con linfopenia prolongada de células T CD4 en pacientes renales de bajo riesgo inmunológico receptores de trasplantes. El resultado principal del estudio de reducción de intensidad es la toxicidad limitante de la dosis (DLT) definida por una disminución relativa de las células T (CD3+) superior al 30 % en comparación con el valor inicial (día 0) al final del tratamiento de inducción con Grafalon® (día 4). .
Los pacientes en estudio son adultos que reciben un primer trasplante de riñón sin un alto riesgo inmunológico de rechazo (etnia afroamericana, presencia de un anticuerpo específico del donante, incompatibilidad de grupo sanguíneo, retraso en el inicio de la función del injerto (es decir, donante después de muerte cardíaca), isquemia fría tiempo >24 horas, inmunización anti-HLA (Flujo PRA > o = 20%, presencia de anticuerpo específico del donante antes y/o en el momento del trasplante y con CDC y FXM positivo con histórico y/o día del trasplante sueros), infecciones bacterianas, virales o micóticas y parasitarias, antecedentes de infección oportunista que requirió hospitalización en cuidados intensivos en los dos años anteriores al trasplante, donante emparentado con riñones compatibles con HLA de dos haplotipos, trasplante multiorgánico, antecedentes de cáncer, trombocitopenia < 50.000 plaquetas/μl, hipersensibilidad al principio activo o a los excipientes de Grafalon (fosfato monosódico dihidrato, ácido fosfórico).
El periodo de inclusión es de un año. Según el expediente activo del centro de Besançon, está previsto incluir 2 pacientes por mes. El número máximo de pacientes a incluir es 18. Con un margen de error del 20% es posible incluir a todos los pacientes en 1 año. La duración de la participación de los pacientes en el estudio es de 1 año (seguimiento de un año). En consecuencia, la duración del estudio se estima en 2 años (1 año de inclusión y 1 año de seguimiento).
ODORAT es un estudio monocéntrico, abierto y controlado en fase 1b de desescalada. El estudio se propondrá a pacientes que reciban un primer trasplante de riñón y cumplan con los criterios de inclusión. La contratación se realizará únicamente en la unidad de trasplantes de Besançon. El médico brinda información sobre el estudio y recoge el consentimiento informado. Luego se asigna el tratamiento según la dosis determinada por el estudio de reducción de dosis. La primera dosis probada es el nivel de dosis de 2 mg/kg/día (nivel 3). Esta dosis es la dosis de referencia según las recomendaciones actuales. El número de pacientes incluidos en cada dosis se determina según el diseño del intervalo óptimo bayesiano (BOIN).
La administración del tratamiento se inicia en el momento del trasplante según recomendación.
El estudio incluirá 11 visitas: D0 (línea de base) a D4 (evaluación del criterio de valoración principal), D7, D14, M1, M3, M6 y M12, para analizar la farmacocinética de Grafalon y el fenotipo inmunológico.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 1
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Emilie Gaiffe, PhD
- Número de teléfono: +33381218824
- Correo electrónico: egaiffe@chu-besancon.fr
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Jamal Bamoulid, MD, PHD
- Número de teléfono: +33381219221
- Correo electrónico: jbamoulid@chu-besancon.fr
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- Edad ≥ 18 años
Las mujeres deben estar usando medidas anticonceptivas altamente efectivas (consulte la Sección V-9) y tener una prueba de embarazo negativa antes del inicio de la dosificación si están en edad fértil, o deben tener evidencia de potencial no fértil al cumplir uno de los siguientes criterios en proyección:
- La posmenopáusica se define como la persona mayor de 50 años y amenorreica durante al menos 12 meses después del cese de todos los tratamientos hormonales exógenos.
- Las mujeres menores de 50 años se considerarían posmenopáusicas si han estado amenorreicas durante 12 meses o más después del cese de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de hormona luteinizante y hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico para la institución.
- Mujeres con documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral pero sin ligadura de trompas.
- Los pacientes masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar un método anticonceptivo de barrera durante el estudio y durante los 6 meses posteriores a la interrupción del fármaco del estudio. Los pacientes deben abstenerse de donar esperma desde el inicio de la dosificación hasta 6 meses después de suspender el tratamiento del estudio.
- Paciente afiliado o beneficiario del sistema de seguridad social francés
- Consentimiento informado firmado y fechado.
- Paciente que recibe su primer trasplante de riñón
Criterios de exclusión:
- Participación actual en un estudio de un agente en investigación o en el período de exclusión.
- Sujetos embarazadas o en período de lactancia,
- Paciente bajo tutela, curaduría o bajo amparo de la justicia
- El sujeto no puede cooperar adecuadamente en el estudio juzgado por el investigador.
- Pacientes con infecciones bacterianas, virales o micóticas y parasitarias, Antecedentes de infección oportunista que requirieron hospitalización en cuidados intensivos en los dos años anteriores al trasplante.
Pacientes con alto riesgo inmunológico de rechazo:
- etnia afroamericana
- Presencia de un anticuerpo específico del donante.
- Incompatibilidad de grupo sanguíneo
- Inicio tardío de la función del injerto (es decir, donante después de una muerte cardíaca)
- Tiempo de isquemia fría >24 horas
- Inmunización anti-HLA (Flujo PRA > o = 20%, presencia de anticuerpo específico del donante antes y/o en el momento del trasplante y con CDC y FXM positivos con sueros históricos y/o del día del trasplante)
- Donante emparentado con riñones compatibles con dos haplotipos HLA
- Trasplante de múltiples órganos
- Trasplante(s) previo(s)
- Historia del cáncer
- Trombocitopenia < 50 000 plaquetas/μl
- Hipersensibilidad al principio activo o a los excipientes de Grafalon (fosfato monosódico dihidrato, ácido fosfórico).
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Grupo 3: 2 mg/kg/j
El grupo 3 recibe tratamiento de acuerdo con las recomendaciones sanitarias como parte del tratamiento profiláctico del rechazo agudo posterior al trasplante alogénico de órganos sólidos, a la dosis mínima, es decir, de 2 a 5 mg/kg/día durante 5 a 21 días.
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Este estudio de reducción de escala se planificó para investigar el nivel de 3 dosis de Grafalon® administradas durante 5 días consecutivos, es decir: Grupo 3: 2 mg/kg/j, Grupo 2: 1 mg/kg/j, Grupo 1: 0,5 mg/kg/j. El grupo 3 recibe tratamiento de acuerdo con las recomendaciones sanitarias como parte del tratamiento profiláctico del rechazo agudo posterior al trasplante alogénico de órganos sólidos, a la dosis mínima, es decir, de 2 a 5 mg/kg/día durante 5 a 21 días.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 2: 1 mg/kg/j
El grupo 2 recibe tratamiento a dosis más bajas que la dosis recomendada durante la misma duración (5 días).
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Este estudio de reducción de escala se planificó para investigar el nivel de 3 dosis de Grafalon® administradas durante 5 días consecutivos, es decir: Grupo 3: 2 mg/kg/j, Grupo 2: 1 mg/kg/j, Grupo 1: 0,5 mg/kg/j. El grupo 2 recibe tratamiento a dosis más bajas que la dosis recomendada durante la misma duración (5 días). El tratamiento comienza el día del trasplante, inmediatamente antes del procedimiento de inducción de la sedación.
Otros nombres:
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Experimental: Grupo 1 : 0,5 mg/kg/j
El grupo 1 recibe tratamiento a dosis más bajas que la dosis recomendada durante la misma duración (5 días).
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Este estudio de reducción de escala se planificó para investigar el nivel de 3 dosis de Grafalon® administradas durante 5 días consecutivos, es decir: Grupo 3: 2 mg/kg/j, Grupo 2: 1 mg/kg/j, Grupo 1: 0,5 mg/kg/j. El grupo 1 recibe tratamiento a dosis más bajas que la dosis recomendada durante la misma duración (5 días). El tratamiento comienza el día del trasplante, inmediatamente antes del procedimiento, en el momento de la inducción de la sedación.
Otros nombres:
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La dosis óptima que no agota (dosis máxima tolerada; MTD) de inmunoglobulina antilinfocitos T humanos de conejo (Grafalon®) para prevenir las complicaciones asociadas con la linfopenia prolongada de células T CD4 en receptores de trasplante renal de bajo riesgo inmunológico.
Periodo de tiempo: Desde el trasplante hasta el final del tratamiento a los 4 días.
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La toxicidad limitante de la dosis (DLT) definida por un agotamiento relativo de células T (CD3+) superior al 30 % en comparación con el valor inicial (día 0) al final del tratamiento de inducción con Grafalon® (día 4).
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Desde el trasplante hasta el final del tratamiento a los 4 días.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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La tolerancia de Grafalon® en cada nivel de dosis.
Periodo de tiempo: Desde el trasplante hasta el final del estudio al año.
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Toxicidades: Incidencia y grado de eventos adversos (EA), EA relacionados con el medicamento, EA relacionados con el medicamento que conducen a una reducción o interrupción de la dosis durante el tratamiento, eventos adversos graves (SAE) y sospecha de reacción adversa grave inesperada (SUSAR), de acuerdo con los criterios de terminología común para Eventos Adversos (CTCAE) V5.0.
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Desde el trasplante hasta el final del estudio al año.
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Aclaramiento de Grafalon® durante el período de tratamiento y hasta el mes 3 en cada nivel de dosis.
Periodo de tiempo: Desde el trasplante hasta 3 meses después del primer tratamiento.
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Estudio farmacocinético (aclaramiento de Grafalon) que incluye para cada nivel de dosis el cálculo del aclaramiento plasmático evaluado mediante la curva de aire de la concentración sérica activa de Grafalon® en el día 0 y el día 4 y el nivel mínimo de Grafalon® en cada visita hasta el mes 3. .
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Desde el trasplante hasta 3 meses después del primer tratamiento.
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Describir el perfil inmunológico y la restauración inmune en cada nivel de dosis.
Periodo de tiempo: Desde el trasplante hasta 1 año después.
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El recuento absoluto y la proporción de diferentes subpoblaciones de células T y B, células asesinas naturales (NK), monocitos y neutrófilos en cada momento.
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Desde el trasplante hasta 1 año después.
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Describir el tiempo hasta que se produzcan criterios de valoración clínicos desde el trasplante en cada nivel de dosis.
Periodo de tiempo: Desde la traducción hasta 1 año después.
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El tiempo hasta el fracaso del trasplante se define como el tiempo transcurrido desde el trasplante hasta la pérdida del injerto o la muerte con un injerto en funcionamiento. Regreso a diálisis o retrasplante definido como pérdida del injerto. La supervivencia global se define como el tiempo desde el trasplante hasta la muerte. Tiempo hasta el rechazo agudo del aloinjerto de riñón definido como el tiempo transcurrido desde el trasplante hasta el rechazo agudo del aloinjerto de riñón. |
Desde la traducción hasta 1 año después.
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La tasa de pacientes con infección hasta 1 año después del trasplante en cada nivel de dosis.
Periodo de tiempo: Desde el trasplante hasta 1 año después
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La infección hasta 1 año después del trasplante se define por:
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Desde el trasplante hasta 1 año después
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El número de infecciones por pacientes hasta 1 año después del trasplante en cada nivel de dosis.
Periodo de tiempo: Desde el trasplante hasta 1 año después
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La infección hasta 1 año después del trasplante se define por:
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Desde el trasplante hasta 1 año después
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La tasa de pacientes con un evento aterosclerótico hasta 1 año después del trasplante en cada nivel de dosis.
Periodo de tiempo: Del trasplante al año siguiente
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El evento aterosclerótico hasta 1 año después del trasplante definido por eventos cardiovasculares adversos importantes definidos por enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad cerebrovascular, enfermedad arterial periférica de las extremidades inferiores, patología aórtica.
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Del trasplante al año siguiente
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Función renal 1 año después del trasplante en cada nivel de dosis
Periodo de tiempo: Desde el trasplante hasta 1 año después.
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Función renal 1 año después del trasplante evaluada mediante la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) calculada por el aclaramiento de creatinina según la fórmula CKD-EPI.
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Desde el trasplante hasta 1 año después.
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Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
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- 2024/874
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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