Optimaalinen anti-lymfosyyttiglobuliiniannos munuaissiirteen saajille, joilla on alhainen immunologinen riski (ODORAT)
Antitymosyyttiglobuliinit (ATG) ovat induktiohoitojen kultastandardi, ja niitä käytetään tällä hetkellä akuutin hylkimisreaktion ehkäisyyn tai hoitoon kiinteiden elinsiirtojen yhteydessä. Ne aiheuttavat immuunisolujen, erityisesti T-lymfosyyttien, nopean ehtymisen. ATG:n jälkeiselle immuunirekonstituutiolle kuluvalle ajalle on tunnusomaista merkittävä yksilöiden sisäinen ja yksilöiden välinen vaihtelu immuunisolualapopulaatioiden (T- ja B-solut, NK-solut, dendriittisolut) uudelleenmuodostumisessa. Tämä vaihtelu selittää joillakin potilailla havaitun pitkittyneen T-solulymfopenian, joka on korvaava immuunibiomarkkeri, joka liittyy lisääntyneeseen kuolemanriskiin 2 vuoden munuaisensiirron jälkeen ja useammille infektioille, syöville ja ateromatoositapahtumille. ATG edistää kuitenkin myös Treg-solujen osuuden kasvua. Vaikka taustalla olevista mekanismeista keskustellaan edelleen, kokeellisista eläinmalleista saadut tiedot vahvistavat ATG:n tolerogeeniset ominaisuudet. ATG:t liittyvät parantuneeseen allograftin eloonjäämiseen ilman hylkimisreaktiota potilailla, joilla on korkea immunologinen riski, ja siksi ne on tarkoitettu ensilinjan hoitoon tässä populaatiossa. Potilaille, joilla on pieni immunologinen riski, suositellaan anti-CD25 monoklonaalisia vasta-aineita (anti-CD25mAb) ensilinjan hoitona, koska ATG:t liittyvät useampaan infektioiden ilmaantuvuuteen huolimatta niiden vastaavasta tehokkuudesta tässä populaatiossa verrattuna anti-CD25mAb:hen. ATG-lääkkeiden annoksia tai hoidon kestoa ei kuitenkaan ole määritelty selkeästi (suositellut Grafalon®-annokset vaihtelevat välillä 5-2 mg/kg/vrk 5-21 päivän ajan), ja ATG-lääkkeitä määrätään edelleen laajalti kortikosteroidien varhaisen lopettamisen mahdollistamiseksi. ATG:n optimaalisten ei-hävittävien annosten määrittäminen voisi olla erittäin mielenkiintoista, koska in vitro ATG pystyy indusoimaan naiivien T-solujen säätelypolarisaatiota jopa ei-tyhjentävillä annoksilla. Siten tällaisten annosten käyttö potilailla, joilla on pieni immunologinen riski, voi olla kiinnostavaa kliinisessä käytännössä anti-CD25mAb:n suhteen, erityisesti niiden säätelyä edistävien ominaisuuksien ja alhaisten kustannusten vuoksi. Tämä kysymys on käsiteltävä selkeästi kliinisessä pilottitutkimuksessa.
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on löytää kanin anti-ihmisen T-lymfosyytti-immunoglobuliinin (Grafalon®) optimaalinen ei-tyhjentävä annos (maksimi siedetty annos; MTD) estämään pitkäaikaiseen CD4 T-solulymfopeniaan liittyviä komplikaatioita matalan immunologisen riskin munuaisissa. elinsiirron saajat. Deeskalaatiotutkimuksen ensisijainen tulos on annosta rajoittava toksisuus (DLT), jonka määrittelee T-solujen (CD3+) suhteellinen väheneminen yli 30 % verrattuna lähtötasoon (päivä 0) Grafalon®-induktiohoidon lopussa (päivä 4). .
Tutkittavat potilaat ovat aikuisia, jotka saavat ensimmäisen munuaisensiirron ilman suurta immunologista hyljintäriskiä (afrikkalais-amerikkalainen etnisyys, luovuttajaspesifisen vasta-aineen läsnäolo, veriryhmien yhteensopimattomuus, siirteen toiminnan alkaminen viivästyneenä (eli luovuttaja sydänkuoleman jälkeen), kylmäiskemia aika > 24 tuntia, anti-HLA-immunisaatio (Flow PRA > tai = 20 %, luovuttajaspesifisen vasta-aineen läsnäolo ennen siirtoa ja/tai sen aikana ja positiivinen CDC ja FXM historiallisilla ja/tai siirtopäivän seerumeilla), bakteeri-, virus- tai sieni- ja loisinfektiot, opportunistinen infektio, joka vaati tehohoitoa sairaalahoitoa kahden vuoden aikana ennen siirtoa, sukulainen luovuttaja, jolla on kahden haplotyypin HLA-yhteensopiva munuainen, monielinsiirto, syöpä historiassa, trombosytopenia < 50 000 verihiutaletta/µl, yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai Grafalonin apuaineet (mononatriumfosfaattidihydraatti, fosforihappo).
Osallistumisaika on yksi vuosi. Besançonin keskustan aktiivisen arkiston mukaan on tarkoitus ottaa mukaan 2 potilasta kuukaudessa. Mukaan otettavien potilaiden enimmäismäärä on 18. 20 %:n virhemarginaalilla on mahdollista ottaa mukaan kaikki potilaat 1 vuoteen. Potilaan osallistumisaika tutkimukseen on 1 vuosi (yhden vuoden seuranta). Tästä syystä tutkimuksen kesto on arvioitu 2 vuodeksi (1 vuosi sisällyttämistä ja 1 vuosi seurantaa).
ODORAT on yksikeskinen, avoin, deeskalaatiovaiheen 1b kontrolloitu tutkimus. Tutkimusta ehdotetaan potilaille, jotka saavat ensimmäisen munuaisensiirron ja jotka täyttävät sisällyttämiskriteerit. Rekrytointi toteutetaan vain Besançonin elinsiirtoyksikössä. Lääkäri antaa tietoa tutkimuksesta ja kerää tietoisen suostumuksen. Sitten hoito määrätään annoksen vähentämistutkimuksessa määritetyn annoksen mukaan. Ensimmäinen testattu annos on annostaso 2 mg/kg/vrk (taso 3). Tämä annos on nykyisten suositusten mukainen viiteannos. Kullakin annoksella mukana olevien potilaiden lukumäärä määritetään Bayesin optimaalisen intervallin (BOIN) mallin mukaan.
Hoidon antaminen aloitetaan transplantaatiohetkellä suosituksen mukaisesti.
Tutkimukseen kuuluu 11 käyntiä: D0 (perustaso) - D4 (ensisijainen päätepisteen arviointi), D7, D14, M1, M3, M6 ja M12 Grafalonin ja immuunifenotyypin farmakokinetiikkaa analysoimaan.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Arvioitu)
Vaihe
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskeluyhteys
- Nimi: Emilie Gaiffe, PhD
- Puhelinnumero: +33381218824
- Sähköposti: egaiffe@chu-besancon.fr
Tutki yhteystietojen varmuuskopiointi
- Nimi: Jamal Bamoulid, MD, PHD
- Puhelinnumero: +33381219221
- Sähköposti: jbamoulid@chu-besancon.fr
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällön kriteerit:
- Ikä ≥ 18 vuotta
Naisten on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (katso kohta V-9) ja heillä on oltava negatiivinen raskaustesti ennen annostelun aloittamista, jos he ovat hedelmällisessä iässä, tai heillä on oltava näyttöä siitä, että he eivät ole raskaana, täyttämällä jokin seuraavista kriteereistä seulonta:
- Postmenopausaalisella tarkoitetaan yli 50 vuoden ikää ja amenorreaa vähintään 12 kuukauden ajan kaikkien ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen.
- Alle 50-vuotiaat naiset katsotaan postmenopausaaleiksi, jos heillä on ollut amenorrea 12 kuukautta tai kauemmin ulkoisten hormonihoitojen lopettamisen jälkeen ja jos luteinisoivan hormonin ja follikkelia stimuloivan hormonin tasot ovat laitoksen postmenopausaalisella alueella.
- Naiset, joilla on dokumentoitu peruuttamaton kirurginen sterilointi kohdunpoistolla, molemminpuolinen munanpoisto tai molemminpuolinen salpingektomia, mutta ei munanjohtimen ligaatiota.
- Miespotilaiden, joiden naispuolinen kumppani on hedelmällisessä iässä, tulee olla valmiita käyttämään esteehkäisyä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan tutkimuslääkkeen käytön lopettamisen jälkeen. Potilaiden tulee pidättäytyä siittiöiden luovuttamisesta annostelun alusta lähtien siihen asti, kun tutkimushoidon lopettamisen jälkeen on kulunut 6 kuukautta.
- Potilas, joka kuuluu Ranskan sosiaaliturvajärjestelmään tai on sen edunsaaja
- Ilmoitettu suostumus allekirjoitettu ja päivätty
- Potilas, joka saa ensimmäisen munuaisensiirron
Poissulkemiskriteerit:
- Nykyinen osallistuminen tutkittavan agentin tutkimukseen tai poissulkemisen aikana
- Raskaana olevat tai imettävät henkilöt,
- Potilas holhouksen, huoltajan tai oikeuden suojeluksessa
- Koehenkilö ei pysty tekemään kunnolla yhteistyötä tutkijan arvioimassa tutkimuksessa.
- Potilaat, joilla on bakteeri-, virus- tai sieni- ja loisinfektioita, opportunistinen infektio, joka vaati tehohoitoa sairaalahoitoa kahden elinsiirtoa edeltävän vuoden aikana
Potilaat, joilla on suuri immunologinen hylkimisreaktion riski:
- Afroamerikkalainen etnisyys
- Luovuttajaspesifisen vasta-aineen läsnäolo
- Veriryhmien yhteensopimattomuus
- Siirteen toiminnan viivästyminen (eli luovuttaja sydänkuoleman jälkeen)
- Kylmän iskemian aika > 24 tuntia
- Anti-HLA-immunisaatio (Flow PRA > tai = 20 %, luovuttajaspesifisen vasta-aineen läsnäolo ennen siirtoa ja/tai sen aikana ja positiivisilla CDC- ja FXM-arvoilla historiallisilla ja/tai siirtopäivän seerumeilla)
- Sukulainen luovuttaja, jolla on kahden haplotyypin HLA-yhteensopivat munuaiset
- Monen elimen siirto
- Aiemmat siirrot
- Syövän historia
- Trombosytopenia < 50 000 verihiutaletta/µl
- Yliherkkyys vaikuttavalle aineelle tai Grafalonin apuaineille (mononatriumfosfaattidihydraatti, fosforihappo).
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Satunnaistettu
- Inventiomalli: Peräkkäinen tehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Ryhmä 3: 2 mg/kg/j
Ryhmä 3 saa terveyssuositusten mukaista hoitoa osana akuutin hylkimisreaktion ennaltaehkäisevää hoitoa allogeenisen kiinteän elinsiirron jälkeen minimiannoksella, eli 2-5 mg/kg/vrk 5-21 päivän ajan.
|
Tämän eskalaatiotutkimuksen oli tarkoitus tutkia 3 Grafalon®-annosta, jotka annettiin 5 peräkkäisenä päivänä, eli: Ryhmä 3: 2 mg/kg/j, ryhmä 2: 1 mg/kg/j, ryhmä 1: 0,5 mg/kg/j. Ryhmä 3 saa terveyssuositusten mukaista hoitoa osana akuutin hylkimisreaktion ennaltaehkäisevää hoitoa allogeenisen kiinteän elinsiirron jälkeen minimiannoksella, eli 2-5 mg/kg/vrk 5-21 päivän ajan.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Ryhmä 2: 1 mg/kg/j
Ryhmä 2 saa hoitoa suositeltua annosta pienemmillä annoksilla saman ajan (5 päivää).
|
Tämän eskalaatiotutkimuksen oli tarkoitus tutkia 3 Grafalon®-annosta, jotka annettiin 5 peräkkäisenä päivänä, eli: Ryhmä 3: 2 mg/kg/j, ryhmä 2: 1 mg/kg/j, ryhmä 1: 0,5 mg/kg/j. Ryhmä 2 saa hoitoa suositeltua annosta pienemmillä annoksilla saman ajan (5 päivää). Hoito alkaa elinsiirtopäivänä välittömästi ennen sedaatioinduktiotoimenpiteen aloittamista.
Muut nimet:
|
|
Kokeellinen: Ryhmä 1: 0,5 mg/kg/j
Ryhmä 1 saa hoitoa suositeltua annosta pienemmillä annoksilla saman ajan (5 päivää).
|
Tämän eskalaatiotutkimuksen oli tarkoitus tutkia 3 Grafalon®-annosta, jotka annettiin 5 peräkkäisenä päivänä, eli: Ryhmä 3: 2 mg/kg/j, ryhmä 2: 1 mg/kg/j, ryhmä 1: 0,5 mg/kg/j. Ryhmä 1 saa hoitoa suositeltua annosta pienemmillä annoksilla saman ajan (5 päivää). Hoito aloitetaan elinsiirtopäivänä välittömästi ennen sedationin induktiomenettelyä
Muut nimet:
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Kanin anti-ihmis-T-lymfosyytti-immunoglobuliinin (Grafalon®) optimaalinen ei-heikentävä annos (Maksimaalinen siedetty annos; MTD) estämään pitkittyneeseen CD4 T-solulymfopeniaan liittyviä komplikaatioita matalan immunologisen riskin munuaisensiirron saajilla.
Aikaikkuna: Elinsiirrosta hoidon loppuun 4 päivän kohdalla
|
Annosta rajoittava toksisuus (DLT), jonka määrittelee T-solujen (CD3+) suhteellinen väheneminen yli 30 % verrattuna lähtötasoon (päivä 0) Grafalon®-induktiohoidon lopussa (päivä 4).
|
Elinsiirrosta hoidon loppuun 4 päivän kohdalla
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Grafalon®:n toleranssi kullakin annostasolla.
Aikaikkuna: Elinsiirrosta tutkimuksen loppuun 1 vuoden iässä.
|
Myrkyllisyydet: Haittatapahtumien ilmaantuvuus ja aste, lääkkeisiin liittyvät haittavaikutukset, lääkkeeseen liittyvät haittavaikutukset, jotka johtavat annoksen pienentämiseen tai hoidon lopettamiseen hoidon aikana, vakavat haittatapahtumat (SAE) ja epäilty odottamaton vakava haittavaikutus (SUSAR), yleisten terminologiakriteerien mukaisesti. Haittatapahtumat (CTCAE) V5.0.
|
Elinsiirrosta tutkimuksen loppuun 1 vuoden iässä.
|
|
Grafalon®:n puhdistuma hoitojakson aikana ja kuukauteen-3 asti kullakin annostasolla.
Aikaikkuna: Elinsiirrosta 3 kuukauteen ensimmäisen hoidon jälkeen.
|
Farmakokineettinen tutkimus (Grafalonin puhdistuma), joka sisältää kullekin annostasolle plasmapuhdistuman laskemisen, joka on arvioitu ilman seerumin aktiivisen Grafalon®-pitoisuuden käyrän alla päivinä 0 ja päivänä 4 ja Grafalon®:n alimman tason jokaisella käynnillä kuukauteen 3 saakka .
|
Elinsiirrosta 3 kuukauteen ensimmäisen hoidon jälkeen.
|
|
Kuvaa immuuniprofiili ja immuunijärjestelmän palautuminen kullakin annostasolla.
Aikaikkuna: Elinsiirrosta 1 vuoden kuluttua.
|
Eri T- ja B-solualapopulaatioiden, Natural Killer (NK) -solujen, monosyyttien ja neutrofiilien absoluuttinen lukumäärä ja osuus kullakin aikapisteellä.
|
Elinsiirrosta 1 vuoden kuluttua.
|
|
Kuvaa aika kliinisen päätepisteen saavuttamiseen transplantaation jälkeen kullakin annostasolla.
Aikaikkuna: Käännöksestä 1 vuoden kuluttua.
|
Aika siirtoon epäonnistumiseen määritellään ajaksi siirron jälkeen joko siirteen menettämiseen tai kuolemaan, kun siirrännäinen toimii. Palaa dialyysihoitoon tai uudelleensiirteen määräämään siirteen menetys. Kokonaiseloonjäämisaika määritellään ajan siirtämisestä kuolemaan. Aika munuaissiirrännäisen akuuttiin hylkimisreaktioon, joka määritellään ajaksi siirtämisestä munuaissiirteen akuuttiin hylkimisreaktioon. |
Käännöksestä 1 vuoden kuluttua.
|
|
Niiden potilaiden määrä, joilla on infektio enintään 1 vuoden ajan transplantaation jälkeen, kullakin annostasolla.
Aikaikkuna: Elinsiirrosta 1 vuoden kuluttua
|
Infektio enintään 1 vuoden kuluttua siirrosta määritellään:
|
Elinsiirrosta 1 vuoden kuluttua
|
|
Potilaiden infektioiden määrä enintään 1 vuoden ajan transplantaation jälkeen kullakin annostasolla
Aikaikkuna: Elinsiirrosta 1 vuoden kuluttua
|
Infektio enintään 1 vuoden kuluttua siirrosta määritellään:
|
Elinsiirrosta 1 vuoden kuluttua
|
|
Niiden potilaiden määrä, joilla on ateroskleroottinen tapahtuma enintään 1 vuoden kuluttua siirrosta kullakin annostasolla
Aikaikkuna: Elinsiirrosta vuoteen
|
Ateroskleroottinen tapahtuma enintään 1 vuoden kuluttua siirrosta, jonka määrittelevät suuret haitalliset kardiovaskulaariset tapahtumat, jotka määritellään sepelvaltimotaudin, aivoverisuonitaudin, alaraajojen ääreisvaltimoiden sairauden, aortan patologian perusteella.
|
Elinsiirrosta vuoteen
|
|
Munuaisten toiminta 1 vuoden kuluttua siirrosta kullakin annostasolla
Aikaikkuna: Elinsiirrosta 1 vuoden kuluttua.
|
Munuaisten toiminta 1 vuoden kuluttua siirrosta arvioituna glomerulusfiltraationopeudella (eGFR), joka on laskettu kreatiniinipuhdistuman perusteella kaavan CKD-EPI mukaisesti.
|
Elinsiirrosta 1 vuoden kuluttua.
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Arvioitu)
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muut tutkimustunnusnumerot
- 2024/874
Yksittäisten osallistujien tietojen suunnitelma (IPD)
Aiotko jakaa yksittäisten osallistujien tietoja (IPD)?
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .