Optimale Dosis von Anti-Lymphozyten-Globulin bei Empfängern von Nierentransplantaten mit geringem immunologischen Risiko (ODORAT)

Antithymozytenglobuline (ATG) sind der Goldstandard der Induktionstherapien und werden derzeit zur Vorbeugung oder Behandlung einer akuten Abstoßung bei Organtransplantationen eingesetzt. Sie induzieren eine schnelle Erschöpfung der Immunzellen, insbesondere der T-Lymphozyten. Die Zeit bis zur Immunrekonstitution nach ATG ist durch erhebliche intra- und interindividuelle Variabilität bei der Rekonstitution von Immunzell-Subpopulationen (T- und B-Zellen, NK-Zellen, dendritische Zellen) gekennzeichnet. Diese Variabilität erklärt die bei einigen Patienten beobachtete verlängerte T-Zell-Lymphopenie, die ein Ersatz-Immunbiomarker ist, der mit einem erhöhten Sterberisiko nach zwei Jahren Nierentransplantation und mehr Infektionen, Krebserkrankungen und atheromatösen Ereignissen verbunden ist. Allerdings fördert ATG auch eine Erhöhung des Anteils an Treg-Zellen. Obwohl die zugrunde liegenden Mechanismen noch umstritten sind, bestätigen Daten aus experimentellen Tiermodellen die tolerogenen Eigenschaften von ATG. ATGs sind bei Patienten mit hohem immunologischen Risiko mit einem verbesserten Allotransplantat-Überleben ohne Abstoßung verbunden und sind daher in dieser Population als Erstlinientherapie indiziert. Bei Patienten mit geringem immunologischen Risiko werden monoklonale Anti-CD25-Antikörper (Anti-CD25mAb) als Erstlinientherapie empfohlen, da ATGs trotz ihrer gleichwertigen Wirksamkeit in dieser Population im Vergleich zu Anti-CD25mAb mit einer höheren Inzidenz von Infektionen verbunden sind. Allerdings sind weder die Dosierungen noch die Behandlungsdauer von ATGs klar definiert (empfohlene Grafalon®-Dosierungen liegen zwischen 5 und 2 mg/kg/Tag für 5 bis 21 Tage) und ATGs werden weiterhin häufig verschrieben, um ein frühzeitiges Absetzen von Kortikosteroiden zu ermöglichen. Die Bestimmung optimaler, nicht depletierender ATG-Dosen könnte von großem Interesse sein, da ATG in vitro in der Lage ist, eine regulatorische Polarisierung naiver T-Zellen selbst bei nicht depletierenden Dosen zu induzieren. Daher könnte die Verwendung solcher Dosen bei Patienten mit geringem immunologischen Risiko in der klinischen Praxis im Hinblick auf Anti-CD25mAb von Interesse sein, insbesondere aufgrund ihrer proregulatorischen Eigenschaften und ihrer geringen Kosten. Diese Frage muss in einer klinischen Pilotstudie klar geklärt werden.

Der Zweck dieser Studie besteht darin, die optimale, nicht erschöpfende Dosis (maximal tolerierte Dosis; MTD) von Kaninchen-Anti-Human-T-Lymphozyten-Immunglobulin (Grafalon®) zu finden, um die damit verbundenen Komplikationen zu verhindern verlängerte CD4-T-Zell-Lymphopenie bei Nieren mit geringem immunologischem Risiko Transplantationsempfänger. Das primäre Ergebnis der Deeskalationsstudie ist die dosislimitierende Toxizität (DLT), definiert durch eine relative Depletion der T-Zellen (CD3+) über 30 % im Vergleich zum Ausgangswert (Tag 0) am Ende der Grafalon®-Induktionsbehandlung (Tag 4). .

Bei den untersuchten Patienten handelt es sich um Erwachsene, die zum ersten Mal eine Nierentransplantation erhalten, ohne dass ein hohes immunologisches Abstoßungsrisiko besteht (afroamerikanische Ethnizität, Vorhandensein eines spenderspezifischen Antikörpers, Blutgruppenunverträglichkeit, verzögerter Beginn der Transplantatfunktion (d. h. Spender nach Herztod), kalte Ischämie). Zeit >24 Stunden, Anti-HLA-Immunisierung (Flow PRA > oder = 20 %, Vorhandensein von spenderspezifischen Antikörpern vor und/oder zum Zeitpunkt der Transplantation und mit einem positiven CDC und FXM mit historische und/oder Transplantations-Tagesseren), bakterielle, virale oder mykotische und parasitäre Infektionen, Vorgeschichte einer opportunistischen Infektion, die in den zwei Jahren vor der Transplantation einen Krankenhausaufenthalt auf der Intensivstation erforderte, verwandter Spender mit Nieren, die mit zwei Haplotypen HLA übereinstimmen, Multiorgantransplantation, Vorgeschichte von Krebs, Thrombozytopenie < 50.000 Blutplättchen/µl, Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Grafalon (Mononatriumphosphat-Dihydrat, Phosphorsäure).

Der Aufnahmezeitraum beträgt ein Jahr. Laut der aktiven Akte des Zentrums von Besançon ist die Aufnahme von 2 Patienten pro Monat geplant. Die maximale Anzahl der einzubeziehenden Patienten beträgt 18. Mit einer Fehlerquote von 20 % ist es möglich, alle Patienten eines Jahres einzubeziehen. Die Dauer der Patiententeilnahme an der Studie beträgt 1 Jahr (einjähriges Follow-up). Folglich wird die Dauer der Studie auf 2 Jahre geschätzt (1 Jahr Aufnahme und 1 Jahr Nachbeobachtung).

ODORAT ist eine monozentrische, offene, kontrollierte Deeskalationsstudie der Phase 1b. Die Studie wird Patienten vorgeschlagen, die eine erste Nierentransplantation erhalten und die Einschlusskriterien erfüllen. Die Rekrutierung erfolgt ausschließlich in der Transplantationseinheit von Besançon. Der Arzt gibt Auskunft über die Studie und holt die Einverständniserklärung ein. Anschließend wird die Behandlung entsprechend der durch die Dosisdeeskalationsstudie ermittelten Dosis zugewiesen. Die erste getestete Dosis ist die Dosisstufe 2 mg/kg/Tag (Stufe 3). Diese Dosis ist die Referenzdosis gemäß den aktuellen Empfehlungen. Die Anzahl der bei jeder Dosis eingeschlossenen Patienten wird gemäß dem Bayes'schen Optimalintervall (BOIN)-Design bestimmt.

Die Verabreichung der Behandlung beginnt gemäß der Empfehlung zum Zeitpunkt der Transplantation.

Die Studie umfasst 11 Besuche: D0 (Grundlinie) bis D4 (Bewertung des primären Endpunkts), D7, D14, M1, M3, M6 und M12, um die Pharmakokinetik von Grafalon und den Immunphänotyp zu analysieren.