Optimale dosis antilymfocytglobuline bij niertransplantatiepatiënten met een laag immunologisch risico (ODORAT)
Antithymocytglobulinen (ATG) zijn de gouden standaard voor inductietherapieën en worden momenteel gebruikt om acute afstoting bij solide orgaantransplantaties te voorkomen of te behandelen. Ze veroorzaken een snelle uitputting van immuuncellen, met name T-lymfocyten. De tijd tot reconstitutie van het immuunsysteem na ATG wordt gekenmerkt door aanzienlijke intra- en interindividuele variabiliteit in de reconstitutie van subpopulaties van immuuncellen (T- en B-cellen, NK-cellen, dendritische cellen). Deze variabiliteit verklaart de langdurige T-cellymfopenie die bij sommige patiënten wordt waargenomen, wat een surrogaat immuunbiomarker is die geassocieerd is met een verhoogd risico op overlijden na twee jaar niertransplantatie en meer infecties, kankers en atheromateuze voorvallen. ATG bevordert echter ook een toename van het aandeel Treg-cellen. Hoewel de onderliggende mechanismen nog steeds ter discussie staan, bevestigen gegevens uit experimentele diermodellen de tolerogene eigenschappen van ATG. ATG's worden in verband gebracht met een verbeterde overleving van het allogene transplantaat zonder afstoting bij patiënten met een hoog immunologisch risico en zijn daarom geïndiceerd als eerstelijnsbehandeling in deze populatie. Bij patiënten met een laag immunologisch risico worden anti-CD25 monoklonale antilichamen (anti-CD25mAb) aanbevolen als eerstelijnsbehandeling, omdat ATG's geassocieerd zijn met een hogere incidentie van infecties, ondanks hun gelijkwaardige werkzaamheid in deze populatie vergeleken met anti-CD25mAb. Noch de doseringen, noch de behandelingsduur van ATG's zijn echter duidelijk gedefinieerd (aanbevolen Grafalon®-doseringen variëren van 5 tot 2 mg/kg/dag gedurende 5 tot 21 dagen) en ATG's worden nog steeds op grote schaal voorgeschreven om vroegtijdige stopzetting van corticosteroïden mogelijk te maken. Bepaling van optimale niet-uitputtende doses ATG zou van groot belang kunnen zijn omdat ATG in vitro in staat is regulerende polarisatie van naïeve T-cellen te induceren, zelfs bij niet-uitputtende doses. Het gebruik van dergelijke doses bij patiënten met een laag immunologisch risico kan dus van belang zijn in de klinische praktijk met betrekking tot anti-CD25mAb, vooral vanwege hun pro-regulerende eigenschappen en hun lage kosten. Deze vraag moet duidelijk worden beantwoord in een klinische pilotstudie.
Het doel van deze studie is het vinden van de optimale niet-uitputtende dosis (maximaal getolereerde dosis; MTD) van anti-humaan T-lymfocyt-immunoglobuline van konijnen (Grafalon®) om de complicaties te voorkomen die gepaard gaan met langdurige CD4 T-cellymfopenie bij nierpatiënten met een laag immunologisch risico. ontvangers van transplantaties. De primaire uitkomst voor het de-escalatieonderzoek is de dosisbeperkende toxiciteit (DLT), gedefinieerd door een relatieve depletie van T-cellen (CD3+) van meer dan 30% vergeleken met de uitgangswaarde (dag 0) aan het einde van de Grafalon®-inductiebehandeling (dag 4). .
De onderzochte patiënten zijn volwassenen die een eerste niertransplantatie ondergaan zonder een hoog immunologisch risico op afstoting (Afro-Amerikaanse etniciteit, aanwezigheid van een donorspecifiek antilichaam, bloedgroepincompatibiliteit, vertraagd begin van de transplantaatfunctie (d.w.z. donor na hartdood), koude ischemie tijd >24 uur, anti-HLA-immunisatie (Flow PRA > of = 20%, aanwezigheid van donorspecifiek antilichaam vóór en/of op het moment van transplantatie en met een positieve CDC en FXM met historische en/of sera op de transplantatiedag), bacteriële, virale of mycotische en parasitaire infecties, voorgeschiedenis van opportunistische infectie waarvoor ziekenhuisopname op de intensive care nodig was in de twee jaar voorafgaand aan de transplantatie, verwante donor met twee-haplotype HLA-matched nieren, transplantatie van meerdere organen, voorgeschiedenis van kanker, trombocytopenie < 50.000 bloedplaatjes/ml, overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor de hulpstoffen van Grafalon (mononatriumfosfaatdihydraat, fosforzuur). zuur).
De inclusieperiode bedraagt één jaar. Volgens het actieve dossier van het centrum van Besançon is het de bedoeling om 2 patiënten per maand op te nemen. Het maximaal aantal te includeren patiënten is 18. Met een foutenmarge van 20% is het mogelijk om alle patiënten in 1 jaar te includeren. De duur van de deelname van patiënten aan het onderzoek bedraagt 1 jaar (een jaar follow-up). De duur van het onderzoek wordt daarom geschat op 2 jaar (1 jaar inclusie en 1 jaar follow-up).
ODORAT is een monocenter, open-label, de-escalatiefase 1b-gecontroleerde studie. De studie zal worden voorgesteld aan patiënten die een eerste niertransplantatie ondergaan en voldoen aan de inclusiecriteria. Rekrutering zal alleen plaatsvinden in de transplantatie-eenheid van Besançon. De arts geeft informatie over het onderzoek en vraagt geïnformeerde toestemming. Vervolgens wordt de behandeling toegewezen op basis van de dosis die is bepaald in het dosisde-escalatieonderzoek. De eerste geteste dosis is het dosisniveau van 2 mg/kg/dag (niveau 3). Deze dosis is de referentiedosis volgens de huidige aanbevelingen. Het aantal patiënten dat bij elke dosis betrokken is, wordt bepaald volgens het Bayesiaanse optimale interval (BOIN)-ontwerp.
De toediening van de behandeling begint op het moment van de transplantatie, volgens de aanbeveling.
De studie omvat 11 bezoeken: D0 (basislijn) tot D4 (primaire eindpuntbeoordeling), D7, D14, M1, M3, M6 en M12, om de farmacokinetiek van Grafalon en het immuunfenotype te analyseren.
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Studietype
Inschrijving (Geschat)
Fase
- Fase 1
Contacten en locaties
Studiecontact
- Naam: Emilie Gaiffe, PhD
- Telefoonnummer: +33381218824
- E-mail: egaiffe@chu-besancon.fr
Studie Contact Back-up
- Naam: Jamal Bamoulid, MD, PHD
- Telefoonnummer: +33381219221
- E-mail: jbamoulid@chu-besancon.fr
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
- Volwassen
- Oudere volwassene
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- Leeftijd ≥ 18 jaar
Vrouwen moeten zeer effectieve anticonceptiemaatregelen gebruiken (zie rubriek V-9) en vóór aanvang van de toediening een negatieve zwangerschapstest ondergaan als ze zwanger kunnen worden, of moeten bewijs hebben dat ze niet zwanger kunnen worden door aan een van de volgende criteria te voldoen: screening:
- Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als een leeftijd ouder dan 50 jaar en amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen.
- Vrouwen jonger dan 50 jaar worden als postmenopauzaal beschouwd als zij twaalf maanden of langer amenorroe hebben gehad na stopzetting van exogene hormonale behandelingen en als de niveaus van luteïniserend hormoon en follikelstimulerend hormoon in het postmenopauzale bereik van de instelling liggen.
- Vrouwen met documentatie van onomkeerbare chirurgische sterilisatie door hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie, maar niet afbinden van de eileiders.
- Mannelijke patiënten met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten bereid zijn barrière-anticonceptie te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel. Patiënten moeten afzien van het doneren van sperma vanaf het begin van de dosering tot 6 maanden na het stopzetten van de onderzoeksbehandeling.
- Patiënt aangesloten bij of begunstigde van het Franse socialezekerheidsstelsel
- Ondertekend en gedateerd geïnformeerde toestemming
- Patiënt die de eerste niertransplantatie krijgt
Uitsluitingscriteria:
- Huidige deelname aan een onderzoek van een onderzoeksagent of in de periode van uitsluiting
- Zwangere personen of personen die borstvoeding geven,
- Patiënt onder curatele, curatele of onder bescherming van justitie
- Proefpersoon kan niet goed meewerken aan het door de onderzoeker beoordeelde onderzoek.
- Patiënten met bacteriële, virale of mycotische en parasitaire infecties, Geschiedenis van opportunistische infecties waarvoor ziekenhuisopname op de intensive care nodig was in de twee jaar voorafgaand aan de transplantatie
Patiënten met een hoog immunologisch risico op afstoting:
- Afro-Amerikaanse etniciteit
- Aanwezigheid van een donorspecifiek antilichaam
- Incompatibiliteit met bloedgroepen
- Vertraagd begin van de transplantaatfunctie (d.w.z. donor na hartdood)
- Koude-ischemietijd >24 uur
- Anti-HLA-immunisatie (Flow PRA > of = 20%, aanwezigheid van donorspecifiek antilichaam vóór en/of op het moment van transplantatie en bij een positieve CDC en FXM met historische en/of transplantatiedagsera)
- Gerelateerde donor met twee-haplotype HLA-gematchte nieren
- Transplantatie van meerdere organen
- Eerdere transplantatie(s)
- Geschiedenis van kanker
- Trombocytopenie < 50.000 bloedplaatjes/ml
- Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor de hulpstoffen van Grafalon (mononatriumfosfaatdihydraat, fosforzuur).
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Sequentiële toewijzing
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Groep 3: 2 mg/kg/j
Groep 3 krijgt een behandeling in overeenstemming met de gezondheidsaanbevelingen als onderdeel van de profylactische behandeling voor acute afstoting na allogene orgaantransplantatie, met de minimale dosis, d.w.z. 2 tot 5 mg/kg/dag gedurende 5 tot 21 dagen.
|
Deze de-escalatiestudie was bedoeld om 3 doses Grafalon® te onderzoeken, toegediend gedurende 5 opeenvolgende dagen, namelijk: Groep 3: 2 mg/kg/j, Groep 2: 1 mg/kg/j, Groep 1: 0,5 mg/kg/j. Groep 3 krijgt een behandeling in overeenstemming met de gezondheidsaanbevelingen als onderdeel van de profylactische behandeling voor acute afstoting na allogene orgaantransplantatie, met de minimale dosis, d.w.z. 2 tot 5 mg/kg/dag gedurende 5 tot 21 dagen.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Groep 2: 1 mg/kg/j
Groep 2 krijgt een behandeling met lagere doses dan de aanbevolen dosis gedurende dezelfde duur (5 dagen).
|
Deze de-escalatiestudie was bedoeld om 3 doses Grafalon® te onderzoeken, toegediend gedurende 5 opeenvolgende dagen, namelijk: Groep 3: 2 mg/kg/j, Groep 2: 1 mg/kg/j, Groep 1: 0,5 mg/kg/j. Groep 2 krijgt een behandeling met lagere doses dan de aanbevolen dosis gedurende dezelfde duur (5 dagen). De behandeling begint op de dag van de transplantatie, onmiddellijk vóór de ingreep, waarbij de sedatie wordt ingeleid.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Groep 1: 0,5 mg/kg/j
Groep 1 krijgt een behandeling met lagere doses dan de aanbevolen dosis gedurende dezelfde duur (5 dagen).
|
Deze de-escalatiestudie was bedoeld om 3 doses Grafalon® te onderzoeken, toegediend gedurende 5 opeenvolgende dagen, namelijk: Groep 3: 2 mg/kg/j, Groep 2: 1 mg/kg/j, Groep 1: 0,5 mg/kg/j. Groep 1 krijgt een behandeling met lagere doses dan de aanbevolen dosis gedurende dezelfde duur (5 dagen). De behandeling begint op de dag van de transplantatie, onmiddellijk vóór de ingreep, waarbij de sedatie wordt ingeleid
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De optimale niet-uitputtende dosis (Maximum Tolerated Dose; MTD) van anti-humaan T-lymfocyt-immunoglobuline van konijnen (Grafalon®) om de complicaties te voorkomen die gepaard gaan met langdurige CD4 T-cellymfopenie bij niertransplantatiepatiënten met een laag immunologisch risico.
Tijdsspanne: Vanaf de transplantatie tot het einde van de behandeling na 4 dagen
|
De dosisbeperkende toxiciteit (DLT) gedefinieerd door een relatieve depletie van T-cellen (CD3+) van meer dan 30% vergeleken met de uitgangswaarde (dag 0) aan het einde van de Grafalon®-inductiebehandeling (dag 4).
|
Vanaf de transplantatie tot het einde van de behandeling na 4 dagen
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
De tolerantie van Grafalon® in elk dosisniveau.
Tijdsspanne: Van transplantatie tot het einde van de studie na 1 jaar.
|
Toxiciteiten: Incidentie en graad van bijwerkingen (AE's), geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen, geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen die leiden tot dosisverlaging of stopzetting tijdens de behandeling, ernstige bijwerkingen (SAE) en vermoedelijke onverwachte ernstige bijwerkingen (SUSAR), volgens de Common Terminology Criteria voor Bijwerkingen (CTCAE) V5.0.
|
Van transplantatie tot het einde van de studie na 1 jaar.
|
|
Klaring van Grafalon® tijdens de behandelingsperiode en tot maand 3 in elk dosisniveau.
Tijdsspanne: Vanaf transplantatie tot 3 maanden na de eerste behandeling.
|
Farmacokinetisch onderzoek (klaring van Grafalon) inclusief voor elk dosisniveau de berekening van de plasmaklaring geëvalueerd door de lucht-onder-curve van de serumactieve Grafalon®-concentratie op dag 0 en dag 4 en het dalniveau van Grafalon® bij elk bezoek tot maand 3 .
|
Vanaf transplantatie tot 3 maanden na de eerste behandeling.
|
|
Beschrijf het immuunprofiel en het immuunherstel voor elk dosisniveau.
Tijdsspanne: Van transplantatie tot 1 jaar erna.
|
Het absolute aantal en de proportie van verschillende T- en B-celsubpopulaties, Natural Killer (NK)-cellen, monocyten en neutrofielen op elk tijdstip.
|
Van transplantatie tot 1 jaar erna.
|
|
Beschrijf de klinische eindpunten van de tijd tot gebeurtenis sinds de transplantatie op elk dosisniveau.
Tijdsspanne: Van vertaling tot 1 jaar erna.
|
Tijd tot transplantatiefalen gedefinieerd als de tijd sinds transplantatie tot verlies van het transplantaat of overlijden met een functionerend transplantaat. Terugkeer naar dialyse of retransplantatie gedefinieerd transplantaatverlies. Totale overleving gedefinieerd als de tijd sinds transplantatie tot aan de dood. Tijd tot acute afstoting van een allograft van de nier, gedefinieerd als de tijd sinds de transplantatie sinds de acute afstoting van een allograft van de nier. |
Van vertaling tot 1 jaar erna.
|
|
Het percentage patiënten met een infectie tot 1 jaar na transplantatie in elk dosisniveau.
Tijdsspanne: Van transplantatie tot 1 jaar erna
|
De infectie tot 1 jaar na transplantatie gedefinieerd door:
|
Van transplantatie tot 1 jaar erna
|
|
Het aantal infecties door patiënten tot 1 jaar na transplantatie in elk dosisniveau
Tijdsspanne: Van transplantatie tot 1 jaar erna
|
De infectie tot 1 jaar na transplantatie gedefinieerd door:
|
Van transplantatie tot 1 jaar erna
|
|
Het percentage patiënten met een atherosclerotisch voorval tot 1 jaar na transplantatie in elk dosisniveau
Tijdsspanne: Van transplantatie tot jaar erna
|
Het atherosclerotische voorval tot 1 jaar na transplantatie, gedefinieerd door ernstige ongunstige cardiovasculaire voorvallen gedefinieerd als coronaire hartziekte, cerebrovasculaire ziekte, perifere arteriële ziekte van de onderste ledematen, aortapathologie.
|
Van transplantatie tot jaar erna
|
|
Nierfunctie 1 jaar na transplantatie bij elk dosisniveau
Tijdsspanne: Van transplantatie tot 1 jaar erna.
|
De nierfunctie 1 jaar na de transplantatie geëvalueerd aan de hand van de geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR), berekend aan de hand van de creatinineklaring volgens de formule CKD-EPI.
|
Van transplantatie tot 1 jaar erna.
|
Medewerkers en onderzoekers
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Geschat)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Andere studie-ID-nummers
- 2024/874
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .