Dose ideal de globulina antilinfócita em receptores de transplante renal com baixo risco imunológico (ODORAT)

As globulinas antitimócitos (ATG) são o padrão ouro das terapias de indução e são atualmente usadas para prevenir ou tratar a rejeição aguda em transplantes de órgãos sólidos. Eles induzem a rápida depleção das células do sistema imunológico, particularmente dos linfócitos T. O tempo para a reconstituição imunológica após ATG é caracterizado por uma variabilidade intra e interindividual significativa na reconstituição de subpopulações de células imunes (células T e B, células NK, células dendríticas). Esta variabilidade explica a linfopenia prolongada de células T observada em alguns pacientes, que é um biomarcador imunológico substituto associado a um risco aumentado de morte após 2 anos de transplante renal e mais infecções, cancros e eventos ateromatosos. Porém, o ATG também promove aumento na proporção de células Treg. Embora os mecanismos subjacentes ainda sejam debatidos, os dados de modelos experimentais em animais confirmam as propriedades tolerogênicas do ATG. Os ATGs estão associados à melhora da sobrevida do aloenxerto sem rejeição em pacientes com alto risco imunológico e, portanto, são indicados como terapia de primeira linha nesta população. Em pacientes com baixo risco imunológico, os anticorpos monoclonais anti-CD25 (anti-CD25mAb) são recomendados como terapia de primeira linha porque os ATGs estão associados a uma maior incidência de infecções, apesar de sua eficácia equivalente nesta população em comparação com o anti-CD25mAb. No entanto, nem as dosagens nem a duração do tratamento dos ATGs estão claramente definidas (as dosagens recomendadas de Grafalon® variam de 5 a 2 mg/kg/dia durante 5 a 21 dias) e os ATGs permanecem amplamente prescritos para permitir a retirada precoce dos corticosteróides. A determinação de doses ótimas não esgotantes de ATG pode ser de grande interesse porque, in vitro, o ATG é capaz de induzir a polarização regulatória de células T virgens, mesmo em doses não esgotantes. Assim, o uso dessas doses em pacientes com baixo risco imunológico pode ser de interesse na prática clínica no que diz respeito ao anti-CD25mAb, principalmente pelas suas propriedades pró-reguladoras e pelo seu baixo custo. Esta questão deve ser claramente abordada num estudo clínico piloto.

O objetivo deste estudo é encontrar a dose ideal não esgotante (Dose Máxima Tolerada; MTD) de imunoglobulina de coelho anti-linfócito T humano (Grafalon®) para prevenir as complicações associadas à linfopenia prolongada de células T CD4 em pacientes renais de baixo risco imunológico receptores de transplantes. O resultado primário para o estudo de desescalonamento é a Toxicidade Limitante de Dose (DLT) definida por uma depleção relativa de células T (CD3+) acima de 30% em comparação com a linha de base (Dia 0) no final do tratamento de indução Grafalon® (Dia 4) .

Os pacientes em estudo são adultos que receberam o primeiro transplante renal sem alto risco imunológico de rejeição (etnia afro-americana, presença de um anticorpo específico do doador, incompatibilidade de grupo sanguíneo, início tardio da função do enxerto (ou seja, doador após morte cardíaca), isquemia fria tempo >24 horas, imunização anti-HLA (Flow PRA > ou = 20%, presença de anticorpo específico do doador antes e/ou no momento do transplante e com CDC e FXM positivos com histórico e/ou dia do transplante soros), infecções bacterianas, virais ou micóticas e parasitárias, história de infecção oportunista que exigiu hospitalização em terapia intensiva nos dois anos anteriores ao transplante, doador relacionado com rins HLA compatíveis com dois haplótipos, transplante de múltiplos órgãos, história de câncer, trombocitopenia < 50 000 plaquetas/µl, hipersensibilidade à substância activa ou aos excipientes de Grafalon (fosfato monossódico di-hidratado, ácido fosfórico).

O período de inclusão é de um ano. De acordo com a ficha ativa do centro de Besançon, está prevista a inclusão de 2 pacientes por mês. O número máximo de pacientes a incluir é 18. Com margem de erro de 20% é possível incluir todos os pacientes em 1 ano. A duração da participação do paciente no estudo é de 1 ano (acompanhamento de um ano). Consequentemente, a duração do estudo é estimada em 2 anos (1 ano de inclusão e 1 ano de acompanhamento).

ODORAT é um estudo monocêntrico, aberto e controlado pela fase 1b de desescalonamento. O estudo será proposto a pacientes que receberão um primeiro transplante renal e que atendam aos critérios de inclusão. O recrutamento será realizado apenas na unidade de transplante de Besançon. O médico fornece informações sobre o estudo e coleta o consentimento informado. Em seguida, o tratamento é atribuído de acordo com a dose determinada pelo estudo de redução da dose. A primeira dose testada é o nível de dose de 2 mg/kg/dia (nível 3). Esta dose é a dose de referência de acordo com as recomendações atuais. O número de pacientes incluídos em cada dose é determinado de acordo com o desenho do intervalo ótimo bayesiano (BOIN).

A administração do tratamento começa no momento do transplante conforme recomendação.

O estudo incluirá 11 visitas: D0 (linha de base) a D4 (avaliação do desfecho primário), D7, D14, M1, M3, M6 e M12, para analisar a farmacocinética do Grafalon e o fenótipo imunológico.