Optimal dos av anti-lymfocytglobulin hos njurtransplanterade mottagare med låg immunologisk risk (ODORAT)

Antitymocytglobuliner (ATG) är guldstandarden för induktionsterapier och används för närvarande för att förebygga eller behandla akut avstötning vid solida organtransplantationer. De inducerar snabb utarmning av immunceller, särskilt T-lymfocyter. Tiden till immunrekonstitution efter ATG kännetecknas av betydande intra- och interindividuell variation i rekonstitution av immuncellssubpopulationer (T- och B-celler, NK-celler, dendritiska celler). Denna variation förklarar den förlängda T-cellslymfopenin som observerats hos vissa patienter, som är en surrogat-immunbiomarkör förknippad med en ökad risk för dödsfall efter 2 års njurtransplantation och fler infektioner, cancerformer och ateromatösa händelser. Men ATG främjar också en ökning av andelen Treg-celler. Även om de underliggande mekanismerna fortfarande diskuteras, bekräftar data från experimentella djurmodeller de tolerogena egenskaperna hos ATG. ATG är associerade med förbättrad allotransplantatöverlevnad utan avstötning hos patienter med hög immunologisk risk och är därför indicerade som förstahandsbehandling i denna population. Hos patienter med låg immunologisk risk rekommenderas anti-CD25 monoklonala antikroppar (anti-CD25mAb) som förstahandsbehandling eftersom ATG är förknippade med en högre incidens av infektioner trots deras likvärdiga effekt i denna population jämfört med anti-CD25mAb. Dock är varken doserna eller behandlingslängden av ATG tydligt definierade (rekommenderade Grafalon®-doser sträcker sig från 5 till 2 mg/kg/dag i 5 till 21 dagar) och ATG förblir allmänt förskrivna för att möjliggöra tidigt uttag av kortikosteroider. Bestämning av optimala icke-utarmande doser av ATG kan vara av stort intresse eftersom ATG in vitro kan inducera regulatorisk polarisering av naiva T-celler även vid icke-utarmande doser. Således kan användningen av sådana doser hos patienter med låg immunologisk risk vara av intresse i klinisk praxis med avseende på anti-CD25mAb, särskilt för deras pro-regulatoriska egenskaper och deras låga kostnad. Denna fråga måste tydligt behandlas i en klinisk pilotstudie.

Syftet med denna studie är att hitta den optimala icke-utarmande dosen (Maximum Tolerated Dose; MTD) av kanin-anti-humant T-lymfocyt-immunoglobulin (Grafalon®) för att förhindra komplikationer förknippade med förlängd CD4-T-cellslymfopeni i njurar med låg immunologisk risk. transplanterade. Det primära resultatet för nedtrappningsstudien är den dosbegränsande toxiciteten (DLT) definierad av en relativ utarmning av T-celler (CD3+) över 30 % jämfört med baslinjen (dag 0) i slutet av Grafalon®-induktionsbehandlingen (dag 4) .

Patienterna som studeras är vuxna som får en första njurtransplantation utan hög immunologisk risk för avstötning (afroamerikansk etnicitet, närvaro av en donatorspecifik antikropp, blodgruppsinkompatibilitet, försenad insättande av transplantatfunktion (dvs. donator efter hjärtdöd), kall ischemi tid >24 timmar, anti-HLA-immunisering (Flow PRA > eller = 20 %, närvaro av donatorspecifik antikropp före och/eller vid tidpunkten för transplantation och med en positiv CDC och FXM med historiska och/eller transplantationssera), bakteriella, virala eller mykotiska och parasitiska infektioner, historia av opportunistisk infektion som krävde intensivvård på sjukhus under de två åren före transplantationen, relaterad givare med två-haplotyp HLA-matchade njurar, multiorgantransplantation, cancerhistoria, trombocytopeni < 50 000 trombocyter/µl, överkänslighet mot den aktiva substansen eller mot hjälpämnena i Grafalon (mononatriumfosfatdihydrat, fosforsyra).

Inklusionsperioden är ett år. Enligt den aktiva filen från centrum i Besançon är det planerat att inkludera 2 patienter per månad. Det maximala antalet patienter att inkludera är 18. Med en felmarginal på 20 % är det möjligt att inkludera alla patienter på 1 år. Varaktigheten av patientens deltagande i studien är 1 år (ettårsuppföljning). Följaktligen beräknas studiens varaktighet till 2 år (1 år av inkludering och 1 år av uppföljning).

ODORAT är en monocenter, öppen, deeskaleringsfas1b-kontrollerad studie. Studien kommer att föreslås till patienter som får en första njurtransplantation och matchar kriterierna för inkludering. Rekrytering kommer endast att ske i Besançons transplantationsenhet. Läkaren ger information om studien och samlar in informerat samtycke. Därefter tilldelas behandlingen enligt den dos som bestäms av dosdeeskaleringsstudien. Den första testade dosen är dosnivån på 2 mg/kg/dag (nivå 3). Denna dos är referensdosen enligt gällande rekommendationer. Antalet patienter som ingår vid varje dos bestäms enligt Bayesian optimalt intervall (BOIN) design.

Administreringen av behandlingen påbörjas vid tidpunkten för transplantation enligt rekommendation.

Studien kommer att omfatta 11 besök: D0 (baslinje) till D4 (primär slutpunktsbedömning), D7, D14, M1, M3, M6 och M12, för att analysera farmakokinetiken för Grafalon och immunfenotypen.