脳、心、腸のつながり (BHG-CONNECT)

大うつ病性障害は世界人口の 5% が罹患していると推定されており、世界で最も一般的な精神障害となっています。 自律神経系機能の異常と関連していることはよく知られています。 心拍数の増加、心拍数変動の減少、胃の運動低下などの一般的に同時に起こる症状は、病的な脳ネットワークと自律神経調節の複雑な相互作用を示唆しています。 特に、うつ病の人は心血管疾患を発症する可能性が高く、心血管疾患のある人はうつ病を発症する可能性が高くなります。 胃内容排出の遅れ、下痢、腹痛などの消化器症状は、うつ病ではない人に比べてうつ病の人で顕著に多く見られます。 したがって、より包括的で効果的な治療戦略を開発するには、脳、心臓、腸のつながりをより深く理解することが重要です。

前頭迷走神経ネットワーク理論は、うつ病における心血管疾患と胃腸疾患の併存疾患を理解するための神経解剖学的枠組みを提供します。 この理論では、背外側前頭前皮質や前膝状皮質などのうつ病ネットワークの主要なハブが、自律神経制御、特に迷走神経に関与する構造と重なっていると述べています。 反復的な経頭蓋磁気刺激、深部脳刺激、または迷走神経刺激などの神経調節療法を使用してこれらの領域を刺激することは、症状の改善に関連しています。 興味深いことに、迷走神経刺激は、心停止や脳卒中などの心血管障害の治療法となる可能性があることも確認されています。 さらに、最近の研究では、食後の膨満感、初期の満腹感、心窩部の痛み、灼熱感などの症状の一因となる、運動性の変化を特徴とする一般的な機能性胃腸障害である機能性消化不良を治療するために、経皮的耳介迷走神経刺激を適用することで有望な結果が示されている。

左背外側前頭前野は、うつ病治療において反復的な経頭蓋磁気刺激を適用する前頭迷走神経ネットワーク内で最もアクセスしやすく、最もよく使用されるターゲットです。 ただし、反復的な経頭蓋磁気刺激の抗うつ効果は個人差が大きく、正確な刺激位置に依存する可能性があります。 左背外側前頭前野の位置を特定するために、臨床医は「5 cm ルール」や「Beam-F3 法」などの頭の測定値に頼ることがよくあります。 「5 cm ルール」では、左背外側前頭前野が運動ホットスポットの 5 cm 前にあると特定されますが、「Beam-F3 法」は、頭の寸法の違いを考慮して 10-20 脳波検査システムに基づいています。 いくつかの頭部測定値に基づいて F3 電極の位置を推定するソフトウェアが開発されました。 どちらの方法も費用効率は高いですが、最適な左背外側前頭前野刺激部位の位置を特定する点で信頼性がありません。 さらに重要なことは、反復的な経頭蓋磁気刺激がうつ病ネットワーク療法として概念化されたことです。 刺激は通常、左背外側前頭前野に適用されますが、その効果は分散ネットワークを介して媒介されます。 実際、左背外側前頭前皮質と前帯状皮質間の機能的接続が、抗うつ薬反応を確実に予測することが示されています。 より具体的には、臨床効果がより優れた背外側前頭前皮質刺激部位は、前帯状皮質下とより負の相関（逆相関）を示した。 したがって、個々の逆相関パターンに基づいた反復的な経頭蓋磁気刺激のパーソナライゼーションが強く推奨されており、最近のスタンフォード神経調節療法の認可により重要性が高まっています。スタンフォード神経調節療法は、機能的接続性誘導ターゲティングによる加速間欠シータバースト刺激プロトコルです。 しかし、現実的かつ財政的な課題により、機能的磁気共鳴画像法から得られた接続データを臨床現場で利用することの実現可能性は制約されています。

これらの考察に基づいて、著者らの共同研究者と彼のグループは最近、うつ病の層別経頭蓋磁気刺激治療を導くための新しいアプローチを提案した。 いわゆる神経心臓誘導経頭蓋磁気刺激で​​は、前頭前部反復経頭蓋磁気刺激中に心拍数モニタリングを使用して、前頭迷走神経活動の指標として心拍数の減速を測定する必要があります。 いくつかの研究では、健康な人とうつ病の人でこの効果を再現することができました。 さらに最近では、神経心臓誘導経頭蓋磁気刺激の方法は、経頭蓋磁気刺激サイクル時間の関数としての心臓リズムの同調、いわゆる心臓脳結合に焦点を当てた研究を通じて進化しました。 刺激は徐脈を引き起こすが、その後の休息期間により心拍数が正常化され、刺激パラメータに応じて特定のリズムが生じるという仮説が立てられています。 反復的な経頭蓋磁気刺激による心臓と脳の結合は、10 Hz ダッシュ プロトコルで検証されました。これにより、トレイン間の間隔が 11 秒に短縮され、有効性を失うことなく刺激トレインのより高速な送達が可能になります。 注目すべきことに、このプロトコルは2016年に承認され、18.75分間に短縮された、より便利なうつ病治療セッションが可能になりました。 Dash プロトコル中に評価された心臓と脳の結合は、部位選択 (左対右) と、一般的に使用される 2 つのターゲット (「5 cm ルール」対「Beam-F3 法」) のどちらがより効果的かを決定するために使用されており、次のことを示しています。 Beam-F3 は、より強力な前頭迷走神経の関与をもたらします。 さらに、この方法では、心臓と脳の結合を誘発するために必要な最低強度として定義される「前頭興奮性閾値」を測定することができるため、背外側前頭前野を効果的に刺激することが推奨されます。 重要なことに、神経画像データは、前帯状回皮質と逆相関した背外側前頭前皮質部位での最大の心臓-脳結合を示す前頭前-膝下経路の根底にある役割を裏付けています。 したがって、反復的な経頭蓋磁気刺激誘発心臓脳結合は、負の膝下前帯状結合性を有する背外側前頭前皮質標的に個人を階層化する可能性を示しており、非侵襲的脳刺激による標的関与のバイオマーカーとして機能する可能性がある。 しかし、心臓脳結合プロトコルでは現在、「5 cm ルール」と「Beam-F3 法」に従った背外側前頭前野ターゲット間の層別化のみが可能であり、最も強い陰性前帯状皮質下の陰性結合に基づく最適な刺激部位を見落としている可能性があります。 これは、このアプローチにパーソナライズされたターゲットを組み込む必要性を強調しています。

経頭蓋磁気刺激に代わる費用対効果が高く、簡単に利用できる代替手段として、高解像度経頭蓋直流刺激は、心臓と脳の結合を介したパーソナライズされたターゲティングによって強化することもできます。 従来の経頭蓋直流刺激と同様に、高解像度経頭蓋直流刺激は、周囲の電極に対する中心電極の極性に基づいて、標的領域の神経興奮性を促進または抑制できます。 現在までのところ、高解像度経頭蓋直流刺激と自律神経機能および前頭迷走神経経路との関連についてはほとんど知識がありません。 経頭蓋磁気刺激とは対照的に、経頭蓋直流刺激は活動電位を誘導しませんが、静止膜電位をシフトさせ、これがニューロンネットワークの発火パターンに影響を与えます。 しかし、ある研究では、背外側前頭前皮質に陽極高解像度経頭蓋直流刺激を適用すると、健康な被験者の心拍数と心拍数変動の変調が誘発されることが示されました。 さらに、左背外側前頭前野の陽極経頭蓋直流刺激は、偽刺激と比較して迷走神経活動を増強することが判明した。 これらの発見は、背外側前頭前野に対する経頭蓋直流刺激が前頭迷走神経経路を活性化し、経頭蓋磁気刺激に匹敵する効果を引き起こすことを示しています。 したがって、心臓と脳の結合プロトコルを組み込んで高精細経頭蓋直流刺激ターゲティングをパーソナライズすると、より強力な刺激効果が得られる可能性があります。

心臓と脳の結合の原理は、前頭迷走神経経路と、標的の関与を示す可能性のある追加のバイオマーカーをさらに探索するための基礎として機能します。 迷走神経はすべての副交感神経機能に関与しているため、前頭迷走神経経路の刺激は他の自律神経系機能にも有益な効果をもたらす可能性があります。 うつ病と機能性ディスペプシアなどの胃腸の症状や障害の併存率が特に高いことを考慮すると、この提案のもう一つの焦点は、胃腸管の前頭迷走神経経路に対する刺激効果にあります。

腸-脳軸は、脳と消化管を接続する迷走神経を含む複雑な双方向通信ネットワークを表し、消化器疾患と精神疾患の両方の病態生理において重要な役割を果たします。 特に、機能性ディスペプシア患者の約 3 分の 1 は、脳から腸に信号を伝える迷走神経遠心路の活動の低下を示しています。 これと一致して、経皮的耳介迷走神経刺激は、胃電図で測定される迷走遠心性活動と胃の運動性を高めることにより、機能性消化不良を改善することが示されています。 さらに、最近の研究では、経頭蓋磁気刺激が、運動障害と分泌の問題を特徴とする別の一般的な胃腸疾患である機能性腸疾患患者の腸の不快感を軽減できることが実証されました。 これらの発見は、前頭迷走神経ネットワークを刺激することによって脳腸軸を理解して介入することが、胃腸疾患と精神疾患の両方の治療の進歩に有望な道筋を提供することを示唆しています。

前頭迷走神経経路を調査するためのもう 1 つの興味深いパラメーターは、心拍数の変動です。 心拍数の変動には、交感神経系と副交感神経系の影響の間の複雑な相互作用を反映する、心拍数とその変動という 2 つの重要な側面が含まれます。 迷走神経の緊張の増加は、心拍数の低下と心拍数変動の増大に関連しており、これは適応性とストレスからの回復力が優れていることの指標となります。 同様に、うつ病患者は心拍数の変動が減少します。 いくつかの研究では、心拍数および心拍数変動に対する非侵襲性脳刺激の影響が調査されています。 メタアナリシスでは、前頭前野に繰り返し適用される経頭蓋磁気刺激は心拍数の低下と心拍変動の増加に効果があり、経頭蓋直流刺激と比較して経頭蓋磁気刺激の方が効果が大きいことが報告されています。 したがって、刺激中の心拍数の変動を記録すると、自律神経調節に対するその効果について貴重な洞察が得られる可能性があり、ターゲットの関与の追加の読み取り値として使用できる可能性があります。

おそらく、ターゲットの関与を即座に読み取るための最も有望なパラメーターは、虹彩拡張筋 (交感神経制御) と虹彩括約筋 (副交感神経制御) によって定義される瞳孔拡張です。 輝度を介さない瞳孔直径の変化は、自律神経変調の迅速かつ簡単にアクセスできる尺度として利用されてきた長い歴史があります。 瞳孔の大きさと脳幹青斑核のノルエピネフリン含有ニューロンの活動とを関連付ける証拠がある。 興味深いことに、青斑核は前頭迷走神経ネットワークの 2 つのハブと関連しているようです。前帯状皮質と迷走神経。 迷走神経の刺激は青斑核ノルアドレナリン作動系を活性化し、瞳孔サイズを変化させているようです。 これに基づいて、標的を絞った背外側前頭前野刺激は、迷走神経活動の誘発された変化によって媒介される瞳孔拡張に即座に影響を与える可能性があります。

皮膚電気活動も潜在的に有用なパラメータであり、主に自律神経系、特にその交感神経系によって制御されます。 皮膚電気活動は個人の精神生理学的状態に応じて変化し、感情的および生理学的興奮の指標として一般に使用されます。 背外側前頭前野が刺激されると、交感神経流出の変化が皮膚電気活動の変動をもたらし、生理学的覚醒と自律機能の変化を反映する可能性があります。 生理学的反応により、心理的変化をリアルタイムで観察できるようになります。 したがって、非侵襲的な脳刺激中の皮膚電気活動をモニタリングすることにより、標的とされた神経経路の関与について貴重な洞察が得られる可能性があります。