La connexion cerveau-cœur-intestin (BHG-CONNECT)

On estime que le trouble dépressif majeur touche 5 % de la population mondiale, ce qui en fait le trouble mental le plus répandu dans le monde. Il est bien établi qu’elle est associée à un fonctionnement anormal du système nerveux autonome. Des symptômes fréquemment concomitants, tels qu'une augmentation de la fréquence cardiaque, une réduction de la variabilité de la fréquence cardiaque ou une hypomotilité gastrique, suggèrent une interaction complexe entre les réseaux cérébraux pathologiques et la régulation autonome. Notamment, les personnes souffrant de dépression sont plus susceptibles de développer une maladie cardiovasculaire, tandis que les personnes atteintes de maladies cardiovasculaires ont une probabilité plus élevée de développer une dépression. Les symptômes gastro-intestinaux tels qu’un retard de la vidange gastrique, la diarrhée ou des douleurs abdominales sont observés beaucoup plus souvent chez les personnes déprimées que chez les personnes non déprimées. Par conséquent, une compréhension plus approfondie de la connexion cerveau-cœur-intestin est cruciale pour développer des stratégies de traitement plus complètes et plus efficaces.

La théorie du réseau frontal-vagal offre un cadre neuroanatomique pour comprendre la comorbidité des maladies cardiovasculaires et gastro-intestinales dans la dépression. La théorie affirme que les principaux centres du réseau de dépression, tels que le cortex préfrontal dorsolatéral et le cingulaire antérieur sous-génuel, se chevauchent avec des structures impliquées dans le contrôle autonome, en particulier le nerf vague. La stimulation de ces zones à l’aide de thérapies de neuromodulation telles que la stimulation magnétique transcrânienne répétitive, la stimulation cérébrale profonde ou la stimulation du nerf vague a été associée à une amélioration des symptômes. Il est intéressant de noter que la stimulation du nerf vague a également été identifiée comme un traitement potentiel pour les troubles cardiovasculaires, tels que les arrêts cardiaques et les accidents vasculaires cérébraux. En outre, des études récentes démontrent des résultats prometteurs dans l'application de la stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire pour traiter la dyspepsie fonctionnelle, un trouble gastro-intestinal fonctionnel courant caractérisé par une motilité altérée, qui contribue à des symptômes tels que la plénitude postprandiale, la satiété précoce, les douleurs épigastriques et les brûlures.

Le cortex préfrontal dorsolatéral gauche est la cible la plus accessible et la plus utilisée au sein du réseau frontal-vagal pour appliquer une stimulation magnétique transcrânienne répétitive dans le traitement de la dépression. Cependant, l’efficacité antidépressive de la stimulation magnétique transcrânienne répétitive varie considérablement d’un individu à l’autre et peut dépendre du lieu exact de stimulation. Pour localiser le cortex préfrontal dorsolatéral gauche, les cliniciens s'appuient souvent sur des mesures de la tête, telles que la « règle des 5 cm » ou la « méthode Beam-F3 ». Alors que la « règle des 5 cm » identifie le cortex préfrontal dorsolatéral gauche comme étant 5 cm en avant du point chaud moteur, la « méthode Beam-F3 » est basée sur le système d'électroencéphalographie 10-20 pour tenir compte des différences dans les dimensions de la tête. Un logiciel a été développé pour estimer la position de l'électrode F3 sur la base de quelques mesures de la tête. Les deux méthodes sont rentables mais ne sont pas fiables pour localiser le site optimal de stimulation du cortex préfrontal dorsolatéral gauche. Plus important encore, la stimulation magnétique transcrânienne répétitive a été conceptualisée comme une thérapie en réseau pour la dépression. Bien que la stimulation soit généralement appliquée au cortex préfrontal dorsolatéral gauche, ses effets sont médiés via des réseaux distribués. En fait, il a été démontré que la connectivité fonctionnelle entre le cortex préfrontal dorsolatéral gauche et le cingulaire antérieur sous-génuel prédit de manière robuste la réponse aux antidépresseurs. Plus précisément, les sites de stimulation du cortex préfrontal dorsolatéral présentant une meilleure efficacité clinique étaient plus négativement corrélés (anticorrélés) avec le cingulaire antérieur sous-génuel. Par conséquent, la personnalisation de la stimulation magnétique transcrânienne répétitive basée sur des modèles d'anticorrélation individuels est fortement recommandée et a gagné en importance avec l'autorisation récente de la thérapie de neuromodulation de Stanford, un protocole de stimulation thêta intermittent accéléré avec un ciblage guidé par la connectivité fonctionnelle. Cependant, des défis pratiques et financiers limitent la faisabilité de l’utilisation des données de connectivité dérivées de l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle dans la pratique clinique.

Sur la base de ces considérations, le collaborateur des auteurs et son groupe ont récemment proposé une nouvelle approche pour guider le traitement de la dépression par stimulation magnétique transcrânienne stratifiée. La stimulation magnétique transcrânienne dite neurocardiaque nécessite l'utilisation d'une surveillance de la fréquence cardiaque pendant la stimulation magnétique transcrânienne répétitive préfrontale pour mesurer la décélération de la fréquence cardiaque en tant qu'indice d'activation frontale-vagale. Plusieurs études ont pu reproduire cet effet chez des individus en bonne santé ainsi que chez des individus déprimés. Plus récemment encore, la méthode de stimulation magnétique transcrânienne guidée par neurocardiaque a évolué grâce à une enquête axée sur l'entraînement du rythme cardiaque en fonction de la durée du cycle de stimulation magnétique transcrânienne, ce qu'on appelle le couplage cœur-cerveau. On suppose que la stimulation entraîne une bradycardie, tandis que la période de repos qui s'ensuit permet de normaliser la fréquence cardiaque, conduisant à un rythme spécifique en fonction des paramètres de stimulation. Le couplage cœur-cerveau induit par une stimulation magnétique transcrânienne répétitive a été validé pour le protocole Dash 10 Hz, qui raccourcit l'intervalle entre les trains à 11 secondes, permettant une délivrance plus rapide des trains de stimulation sans perte d'efficacité. Notamment, le protocole a été autorisé en 2016, permettant des séances de traitement de la dépression plus pratiques d'une durée réduite à 18,75 minutes. Le couplage cœur-cerveau évalué au cours du protocole Dash a été utilisé pour la sélection du site (gauche contre droite) et pour déterminer laquelle des deux cibles couramment utilisées (« règle des 5 cm » versus « méthode Beam-F3 ») est la plus efficace, indiquant que Beam-F3 conduit à une atteinte fronto-vagale plus forte. De plus, cette méthode permet de mesurer le « seuil d'excitabilité frontale », défini comme l'intensité la plus faible nécessaire pour induire le couplage cœur-cerveau et donc recommandée pour stimuler efficacement le cortex préfrontal dorsolatéral. Il est important de noter que les données de neuroimagerie soutiennent le rôle sous-jacent de la voie préfrontal-sous-génuelle montrant un couplage cœur-cerveau maximal au niveau des sites du cortex préfrontal dorsolatéral qui étaient anti-corrélés avec le cingulaire antérieur sous-génuel. Ainsi, le couplage cœur-cerveau induit par une stimulation magnétique transcrânienne répétitive a montré le potentiel de stratifier les individus en cibles du cortex préfrontal dorsolatéral avec une connectivité cingulaire antérieure sous-génuelle négative et peut servir de biomarqueur pour l'engagement de la cible avec une stimulation cérébrale non invasive. Cependant, le protocole de couplage cœur-cerveau permet actuellement uniquement la stratification entre les cibles du cortex préfrontal dorsolatéral selon la « règle des 5 cm » et la « méthode Beam-F3 », négligeant potentiellement le site de stimulation optimal basé sur la connectivité cingulaire antérieure sous-génuelle négative la plus forte. Cela souligne la nécessité d’intégrer des objectifs personnalisés dans cette approche.

En tant qu'alternative rentable et facilement accessible à la stimulation magnétique transcrânienne, la stimulation transcrânienne haute définition en courant continu pourrait également être améliorée grâce à un ciblage personnalisé via le couplage cœur-cerveau. Semblable à la stimulation transcrânienne conventionnelle en courant continu, la stimulation transcrânienne en courant continu haute définition peut faciliter ou inhiber l’excitabilité neuronale dans la zone cible, en fonction de la polarité de l’électrode centrale par rapport aux électrodes environnantes. À ce jour, il existe peu de connaissances sur le lien entre la stimulation transcrânienne haute définition en courant continu et la fonction autonome et la voie frontale-vagale. Contrairement à la stimulation magnétique transcrânienne, la stimulation transcrânienne en courant continu n'induit pas de potentiels d'action mais déplace le potentiel membranaire au repos, ce qui à son tour influence le schéma de déclenchement des réseaux neuronaux. Cependant, une étude a montré que l’application d’une stimulation transcrânienne anodale à haute définition en courant continu sur le cortex préfrontal dorsolatéral induisait une modulation de la fréquence cardiaque et de la variabilité de la fréquence cardiaque chez des sujets sains. De plus, il a été constaté que la stimulation transcrânienne anodale en courant continu du cortex préfrontal dorsolatéral gauche améliore l'activité du nerf vague par rapport à la stimulation fictive. Ces résultats indiquent que la stimulation transcrânienne en courant continu sur le cortex préfrontal dorsolatéral active la voie frontale-vagale, provoquant des effets comparables à la stimulation magnétique transcrânienne. Par conséquent, l’intégration du protocole de couplage cœur-cerveau pour personnaliser le ciblage de la stimulation transcrânienne à courant continu haute définition pourrait conduire à des effets de stimulation plus forts.

Le principe du couplage cœur-cerveau sert de base à une exploration plus approfondie de la voie frontale-vagale et de potentiels biomarqueurs supplémentaires pouvant indiquer l’engagement d’une cible. Le nerf vague étant impliqué dans toutes les fonctions parasympathiques, la stimulation de la voie fronto-vagale pourrait également avoir des effets bénéfiques sur d’autres fonctions du système nerveux autonome. Compte tenu de la comorbidité particulièrement élevée de la dépression et des symptômes et troubles gastro-intestinaux tels que la dyspepsie fonctionnelle, cette proposition se concentre également sur les effets de stimulation sur la voie frontale-vagale dans le tractus gastro-intestinal.

L'axe intestin-cerveau représente un réseau de communication complexe et bidirectionnel comprenant le nerf vague qui relie le cerveau et le tractus gastro-intestinal et joue un rôle clé dans la physiopathologie des troubles gastro-intestinaux et psychiatriques. Notamment, environ un tiers des patients atteints de dyspepsie fonctionnelle présentent une activité réduite des efférents vagaux, qui transmettent les signaux du cerveau à l'intestin. Conformément à cela, il a été démontré que la stimulation transcutanée du nerf vague auriculaire améliore la dyspepsie fonctionnelle en améliorant l'activité efférente vagale et la motilité gastrique mesurée par électrogastrogramme. De plus, des recherches récentes ont démontré que la stimulation magnétique transcrânienne pourrait soulager l’inconfort intestinal chez les patients atteints d’une maladie fonctionnelle de l’intestin, un autre trouble gastro-intestinal courant caractérisé par une dysmotilité et des problèmes de sécrétion. Ces résultats suggèrent que la compréhension et l'intervention dans l'axe cerveau-intestin en stimulant le réseau frontal-vagal offrent une voie prometteuse pour les progrès thérapeutiques dans les troubles gastro-intestinaux et psychiatriques.

Un autre paramètre intéressant pour explorer la voie fronto-vagale est la variabilité de la fréquence cardiaque. La variabilité de la fréquence cardiaque englobe deux aspects clés : la fréquence cardiaque et sa variabilité, reflétant l'interaction complexe entre les influences du système nerveux sympathique et parasympathique. L’augmentation du tonus vagal est associée à une décélération de la fréquence cardiaque et à une variabilité accrue de la fréquence cardiaque, qui sont des indicateurs d’une meilleure adaptabilité et résilience au stress. En ligne, les patients souffrant de dépression expriment une variabilité réduite de la fréquence cardiaque. Plusieurs études ont étudié les effets de la stimulation cérébrale non invasive sur la fréquence cardiaque et la variabilité de la fréquence cardiaque. Une méta-analyse a rapporté que la stimulation magnétique transcrânienne répétitive appliquée aux zones préfrontales est efficace pour diminuer la fréquence cardiaque et augmenter la variabilité de la fréquence cardiaque avec des effets plus importants sur la stimulation magnétique transcrânienne par rapport à la stimulation transcrânienne à courant continu. Par conséquent, l’enregistrement de la variabilité de la fréquence cardiaque pendant la stimulation pourrait fournir des informations précieuses sur ses effets sur la régulation autonome et pourrait être utilisé comme lecture supplémentaire de l’engagement de la cible.

Le paramètre le plus prometteur pour une lecture immédiate de l’engagement de la cible est probablement la dilatation de la pupille, qui est définie par le muscle dilatateur de l’iris (contrôle sympathique) et le muscle sphincter de l’iris (contrôle parasympathique). Les modifications du diamètre de la pupille non médiées par la luminance sont utilisées depuis longtemps comme mesure rapide et facile d’accès de la modulation autonome. Il existe des preuves reliant la taille de la pupille à l'activité des neurones contenant de la noradrénaline dans le locus coeruleus du noyau du tronc cérébral. Il est intéressant de noter que le locus coeruleus semble être associé à deux nœuds du réseau frontal-vagal ; le cortex cingulaire antérieur et le nerf vague. La stimulation du nerf vague semble activer le système noradrénergique du locus coeruleus, ce qui modifie la taille de la pupille. Sur cette base, une stimulation ciblée du cortex préfrontal dorsolatéral pourrait avoir une influence instantanée sur la dilatation de la pupille médiée par le changement induit de l'activité vagale.

L’activité électrodermique est un autre paramètre potentiellement utile, principalement contrôlé par le système nerveux autonome, en particulier sa branche sympathique. L'activité électrodermique varie en fonction de l'état psychophysiologique de l'individu et est couramment utilisée comme indicateur de l'excitation émotionnelle et physiologique. À mesure que le cortex préfrontal dorsolatéral est stimulé, des modifications du flux sympathique pourraient entraîner des variations de l'activité électrodermique, reflétant des altérations de l'éveil physiologique et de la fonction autonome. Les réponses physiologiques offrent la possibilité d'observer les changements psychologiques en temps réel. Par conséquent, la surveillance de l’activité électrodermique pendant une stimulation cérébrale non invasive pourrait fournir des informations précieuses sur l’engagement des voies neuronales ciblées.