뇌-심장-장 연결 (BHG-CONNECT)

주요우울장애는 전 세계 인구의 5%에 영향을 미치는 것으로 추정되며, 이는 세계에서 가장 흔한 정신 장애입니다. 비정상적인 자율신경계 기능과 관련이 있다는 것은 잘 알려져 있습니다. 심박수 증가, 심박수 변이도 감소, 위 운동성 저하 등 흔히 동반되는 증상은 병리학적 뇌 네트워크와 자율신경계 조절의 복잡한 상호작용을 암시합니다. 특히, 우울증이 있는 사람은 심혈관 질환이 발생할 확률이 더 높고, 심혈관 질환이 있는 사람은 우울증이 발생할 확률이 더 높습니다. 위 배출 지연, 설사 또는 복통과 같은 위장관 증상은 우울증이 없는 사람에 비해 우울증 환자에서 훨씬 더 자주 발견됩니다. 따라서 보다 포괄적이고 효과적인 치료 전략을 개발하려면 뇌-심장-장 연결에 대한 더 깊은 이해가 중요합니다.

전두엽-미주 신경망 이론은 우울증에서 심혈관 및 위장 질환의 동반 질환을 이해하기 위한 신경해부학적 틀을 제공합니다. 이론에 따르면 등외측 전두엽 피질 및 슬하전두엽과 같은 우울증 네트워크의 주요 허브는 자율 신경 제어, 특히 미주 신경과 관련된 구조와 겹칩니다. 반복적 경두개 자기 자극, 심부 뇌 자극 또는 미주 신경 자극과 같은 신경 조절 요법을 사용하여 이러한 부위를 자극하면 증상 개선과 관련이 있습니다. 흥미롭게도 미주 신경 자극은 심장 마비 및 뇌졸중과 같은 심혈관 질환에 대한 잠재적인 치료법으로도 확인되었습니다. 또한, 최근 연구에서는 운동성 변화를 특징으로 하는 일반적인 기능성 위장 장애인 기능성 소화불량을 치료하기 위해 경피적 심이 미주 신경 자극을 적용하여 식후 충만감, 조기 포만감, 상복부 통증 및 작열감과 같은 증상을 유발하는 유망한 결과를 보여줍니다.

왼쪽 등외측 전전두엽 피질은 우울증 치료에서 반복적인 경두개 자기 자극을 적용하기 위해 전두엽-미주 신경망 내에서 가장 접근하기 쉽고 가장 많이 사용되는 표적입니다. 그러나 반복적인 경두개 자기 자극의 항우울제 효능은 개인마다 크게 다르며 정확한 자극 위치에 따라 달라질 수 있습니다. 왼쪽 등외측 전전두엽 피질의 위치를 ​​파악하기 위해 임상의는 종종 '5cm 규칙' 또는 'Beam-F3 방법'과 같은 머리 측정에 의존합니다. '5cm 규칙'은 왼쪽 등외측 전두엽 피질이 운동 핫스팟보다 5cm 앞쪽에 있는 것으로 식별하는 반면, 'Beam-F3 방법'은 머리 크기의 차이를 설명하기 위해 10-20 뇌파 검사 시스템을 기반으로 합니다. 몇 가지 머리 측정을 기반으로 F3 전극 위치를 추정하는 소프트웨어가 개발되었습니다. 두 방법 모두 비용 효율적이지만 최적의 왼쪽 등외측 전전두엽 피질 자극 부위를 국소화하는 데는 신뢰할 수 없습니다. 더 중요한 것은 반복적인 경두개 자기 자극이 우울증 네트워크 치료법으로 개념화되었다는 것입니다. 자극은 일반적으로 왼쪽 등외측 전두엽 피질에 적용되지만 그 효과는 분산 네트워크를 통해 매개됩니다. 실제로 왼쪽 등외측 전두엽 피질과 슬하전두엽 사이의 기능적 연결성이 항우울제 반응을 확실하게 예측하는 것으로 나타났습니다. 보다 구체적으로, 더 나은 임상적 효능을 갖는 등외측 전전두엽 피질 자극 부위는 슬하전두엽과 더 음의 상관관계(반상관)를 보였습니다. 따라서 개별 반상관 패턴을 기반으로 한 반복적 경두개 자기 자극 개인화는 적극 권장되며 기능 연결 유도 타겟팅을 사용하는 가속화된 간헐적 세타 버스트 자극 프로토콜인 Stanford Neuromodulation Therapy의 최근 허가로 중요성이 높아졌습니다. 그러나 실용적이고 재정적인 문제로 인해 임상 실습에서 기능성 자기공명영상 유래 연결성 데이터를 활용하는 가능성이 제한됩니다.

이러한 고려 사항을 바탕으로 저자의 공동 연구자와 그의 그룹은 최근 우울증의 중층 경두개 자기 자극 치료를 안내하기 위한 새로운 접근법을 제안했습니다. 소위 신경심장 유도 경두개 자기 자극은 전두엽-미주신경 활성화의 지표로서 심박수 감속을 측정하기 위해 전두엽 반복 경두개 자기 자극 중에 심박수 모니터링을 사용해야 합니다. 몇몇 연구에서는 우울증 환자뿐만 아니라 건강한 사람에게도 이 효과를 재현할 수 있었습니다. 더욱 최근에는 경두개 자기 자극 주기 시간, 소위 심장-뇌 커플링의 함수로서 심장 리듬의 동반에 초점을 맞춘 조사를 통해 신경심장 유도 경두개 자기 자극 방법이 발전했습니다. 자극으로 인해 서맥이 발생하는 반면, 후속 휴식 기간은 심박수의 정상화를 허용하여 자극 매개변수에 따라 특정 리듬을 유도한다는 가설이 있습니다. 반복적인 경두개 자기 자극에 의해 유발된 심장-뇌 커플링은 10Hz Dash 프로토콜에 대해 검증되었습니다. 이 프로토콜은 기차 간 간격을 11초로 단축하여 효능을 잃지 않고 자극 기차의 더 빠른 전달을 가능하게 합니다. 특히, 2016년에는 프로토콜이 클리어되어 18.75분으로 단축된 우울증 치료 세션을 더욱 편리하게 이용할 수 있게 되었습니다. Dash 프로토콜 중에 평가된 심장-뇌 커플링은 사이트 선택(왼쪽 대 오른쪽)에 사용되었으며 일반적으로 사용되는 두 가지 목표('5cm 규칙' 대 'Beam-F3 방법') 중 어느 것이 더 효과적인지 결정하는 데 사용되었습니다. Beam-F3은 더 강력한 전두엽-미주신경 관련을 유도합니다. 또한 이 방법을 사용하면 심장-뇌 결합을 유도하는 데 필요한 가장 낮은 강도로 정의되는 '전두엽 흥분성 역치'를 측정할 수 있으므로 등외측 전전두엽 피질을 효과적으로 자극하는 데 권장됩니다. 중요하게도, 신경 영상 데이터는 슬하 전두엽 피질과 반상관된 배외측 전두엽 피질 부위에서 최대 심장-뇌 결합을 보여주는 전두엽-하전두엽 경로의 기본 역할을 뒷받침합니다. 따라서, 반복적인 경두개 자기 자극에 의해 유발된 심장-뇌 커플링은 음의 슬하전두엽 연결성을 갖는 배외측 전전두엽 피질 표적에 개인을 계층화할 수 있는 가능성을 보여주었으며 비침습적 뇌 자극과의 표적 참여를 위한 바이오마커 역할을 할 수 있습니다. 그러나 심장-뇌 커플링 프로토콜은 현재 '5cm 규칙'과 'Beam-F3 방법'에 따라 등측 전두엽 피질 표적 사이의 계층화만 가능하게 하며, 잠재적으로 가장 강력한 음의 아전두엽 연결성을 기반으로 최적의 자극 부위를 간과합니다. 이는 개인화된 목표를 이 접근 방식에 통합해야 할 필요성을 강조합니다.

경두개 자기 자극에 대한 비용 효율적이고 쉽게 접근할 수 있는 대안인 고화질 경두개 직류 자극은 심장-뇌 결합을 통한 맞춤형 타겟팅을 통해 향상될 수도 있습니다. 기존 경두개 직류 자극과 유사하게 고화질 경두개 직류 자극은 주변 전극에 대한 중앙 전극의 극성을 기준으로 대상 부위의 신경 흥분성을 촉진하거나 억제할 수 있습니다. 현재까지 고화질 경두개 직류 자극과 자율신경 기능 및 전두엽-미주신경 경로의 연관성에 대한 지식은 거의 없습니다. 경두개 자기 자극과 달리 경두개 직류 자극은 활동 전위를 유도하지 않지만 휴지 막 전위를 이동시켜 신경 네트워크의 발화 패턴에 영향을 줍니다. 그러나 한 연구에 따르면 배외측 전두엽 피질에 양극 고화질 경두개 직류 자극을 적용하면 건강한 피험자의 심박수 및 심박수 변동성이 조절되는 것으로 나타났습니다. 또한 왼쪽 배측 전전두엽 피질의 양극 경두개 직류 자극은 가짜 자극에 비해 미주 신경 활동을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 발견은 등외측 전두엽 피질에 대한 경두개 직류 자극이 전두엽-미주신경 경로를 활성화하여 경두개 자기 자극과 유사한 효과를 유발한다는 것을 나타냅니다. 따라서 심장-뇌 커플링 프로토콜을 통합하여 고화질 경두개 직류 자극 타겟팅을 개인화하면 더 강력한 자극 효과를 얻을 수 있습니다.

심장-뇌 결합의 원리는 전두엽-미주신경 경로와 표적 참여를 나타낼 수 있는 잠재적인 추가 바이오마커를 추가로 탐색하기 위한 기초 역할을 합니다. 미주신경은 모든 부교감신경 기능에 관여하므로 전두엽-미주신경 경로의 자극은 다른 자율신경계 기능에도 유익한 영향을 미칠 수 있습니다. 우울증과 기능성 소화불량과 같은 위장 증상 및 장애의 동반 질환이 현저히 높다는 점을 감안할 때, 이 제안의 또 다른 초점은 위장관의 전두엽-미주신경 경로에 대한 자극 효과에 있습니다.

장-뇌 축은 뇌와 위장관을 연결하는 미주 신경을 포함하는 복잡한 양방향 통신 네트워크를 나타내며 위장 장애와 정신 장애의 병태 생리학에서 중요한 역할을 합니다. 특히 기능성 소화불량 환자의 약 1/3은 뇌에서 장으로 신호를 전달하는 미주신경 원심성 활동이 감소한 것으로 나타났습니다. 이와 일관되게 경피적 심이 미주 신경 자극은 위전도로 측정된 미주 원심성 활동과 위 운동성을 향상시켜 기능성 소화불량을 개선하는 것으로 나타났습니다. 또한, 최근 연구에서는 경두개 자기 자극이 운동 장애 및 분비 문제를 특징으로 하는 또 다른 일반적인 위장 장애인 기능성 장 질환 환자의 장 불편감을 완화할 수 있음을 보여주었습니다. 이러한 발견은 전두엽-미주 신경망을 자극하여 뇌-장 축을 이해하고 개입하는 것이 위장 장애와 정신 장애 모두에서 치료 발전을 위한 유망한 경로를 제공한다는 것을 시사합니다.

전두엽-미주신경 경로를 탐색하기 위한 또 다른 흥미로운 매개변수는 심박수 변동성입니다. 심박수 변동성은 교감신경계와 부교감신경계 영향 사이의 복잡한 상호작용을 반영하는 심박수와 그 변동성이라는 두 가지 주요 측면을 포함합니다. 미주신경 긴장도 증가는 심박수 감속 및 심박수 변이도 증가와 관련이 있으며, 이는 더 나은 적응성과 스트레스 회복력을 나타내는 지표입니다. 이에 따라 우울증 환자는 심박수 변동성이 감소합니다. 여러 연구에서 비침습적 뇌 자극이 심박수 및 심박수 변동성에 미치는 영향을 조사했습니다. 전두엽 부위에 반복적인 경두개 자기 자극을 가하는 경우 경두개 직류 자극에 비해 경두개 자기 자극의 효과가 더 크고 심박수 감소 및 심박 변이도 증가에 효과적이라는 메타 분석이 보고되었습니다. 따라서 자극하는 동안 심박수 변화를 기록하면 자율 조절에 미치는 영향에 대한 귀중한 통찰력을 얻을 수 있으며 목표 참여에 대한 추가 판독으로 사용될 수 있습니다.

아마도 표적 참여를 즉시 판독하기 위한 가장 유망한 매개변수는 동공 확장일 것입니다. 이는 홍채 확장 근육(교감 신경 제어)과 홍채 괄약근 근육(부교감 신경 제어)에 의해 정의됩니다. 동공 직경의 비휘도 매개 변화는 자율 조절의 빠르고 접근하기 쉬운 측정값으로 활용되어 온 오랜 역사를 가지고 있습니다. 동공 크기와 뇌간 핵 자리 청반의 노르에피네프린 함유 뉴런의 활동을 연결하는 증거가 있습니다. 흥미롭게도 청반은 전두엽-미주신경 네트워크의 두 허브와 연관되어 있는 것으로 보입니다. 전대상피질과 미주신경. 미주 신경 자극은 동공 크기를 변화시키는 청반 노르아드레날린성 시스템을 활성화시키는 것으로 보입니다. 이를 바탕으로, 표적화된 등외측 전전두엽 피질 자극은 유도된 미주신경 활동의 변화에 ​​의해 매개되는 동공 확장에 즉각적인 영향을 미칠 수 있습니다.

피부 전기 활동은 자율신경계, 특히 교감신경계에 의해 주로 제어되는 잠재적으로 유용한 또 다른 매개변수입니다. 피부 전기 활동은 개인의 정신 생리학적 상태에 따라 다르며 일반적으로 정서적, 생리적 각성의 지표로 사용됩니다. 등외측 전두엽 피질이 자극됨에 따라 교감신경 유출의 변화는 생리적 각성 및 자율신경 기능의 변화를 반영하는 전기피부 활동의 변화로 이어질 수 있습니다. 생리학적 반응을 통해 심리적 변화를 실시간으로 관찰할 수 있습니다. 따라서 비침습적 뇌 자극 중에 피부 전기 활동을 모니터링하면 표적 신경 경로의 참여에 대한 귀중한 통찰력을 얻을 수 있습니다.