Połączenie mózgu, serca i jelit (BHG-CONNECT)

Szacuje się, że duże zaburzenie depresyjne dotyka 5% światowej populacji, co czyni je najczęstszym zaburzeniem psychicznym na świecie. Powszechnie wiadomo, że wiąże się to z nieprawidłową funkcją autonomicznego układu nerwowego. Często współwystępujące objawy, takie jak przyspieszenie akcji serca, zmniejszona zmienność rytmu serca lub zmniejszona motoryka żołądka, sugerują złożone wzajemne oddziaływanie patologicznych sieci mózgowych i regulacji autonomicznej. Warto zauważyć, że osoby cierpiące na depresję są bardziej narażone na rozwój chorób układu krążenia, podczas gdy osoby z chorobami układu krążenia mają większe prawdopodobieństwo zachorowania na depresję. Objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak opóźnione opróżnianie żołądka, biegunka lub ból brzucha, występują znacznie częściej u osób z depresją w porównaniu z osobami bez depresji. Dlatego głębsze zrozumienie połączenia mózg-serce-jelito ma kluczowe znaczenie dla opracowania bardziej kompleksowych i skutecznych strategii leczenia.

Teoria sieci czołowo-błędnej oferuje ramy neuroanatomiczne umożliwiające zrozumienie współwystępowania chorób sercowo-naczyniowych i żołądkowo-jelitowych w depresji. Teoria głosi, że główne ośrodki sieci depresji, takie jak grzbietowo-boczna kora przedczołowa i przedni zakręt obręczy podkolanowej, pokrywają się ze strukturami biorącymi udział w kontroli autonomicznej, zwłaszcza nerwem błędnym. Stymulacja tych obszarów za pomocą terapii neuromodulacyjnych, takich jak powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna, głęboka stymulacja mózgu lub stymulacja nerwu błędnego, została powiązana z poprawą objawów. Co ciekawe, zidentyfikowano również, że stymulacja nerwu błędnego jest potencjalną metodą leczenia zaburzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zatrzymanie akcji serca i udar. Co więcej, ostatnie badania wykazują obiecujące wyniki w zastosowaniu przezskórnej stymulacji nerwu błędnego w leczeniu dyspepsji czynnościowej, częstego zaburzenia czynnościowego przewodu pokarmowego charakteryzującego się zmienioną motoryką, która przyczynia się do wystąpienia takich objawów, jak poposiłkowa pełność, wczesne uczucie sytości, ból w nadbrzuszu i pieczenie.

Lewa grzbietowo-boczna kora przedczołowa jest najbardziej dostępnym i najczęściej używanym celem w sieci czołowo-błędnej do stosowania powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w leczeniu depresji. Jednakże skuteczność przeciwdepresyjna powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej różni się znacznie u poszczególnych osób i może zależeć od dokładnego miejsca stymulacji. Aby zlokalizować lewą grzbietowo-boczną korę przedczołową, lekarze często opierają się na pomiarach głowy, takich jak „zasada 5 cm” lub „metoda Beam-F3”. Podczas gdy „reguła 5 cm” określa, że ​​lewa grzbietowo-boczna kora przedczołowa znajduje się 5 cm przed punktem zapalnym silnika, „metoda Beam-F3” opiera się na systemie elektroencefalografii 10-20 w celu uwzględnienia różnic w wymiarach głowy. Opracowano oprogramowanie umożliwiające oszacowanie położenia elektrody F3 na podstawie kilku pomiarów głowy. Obie metody są opłacalne, ale nie zapewniają niezawodnej lokalizacji optymalnego miejsca stymulacji lewej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej. Co ważniejsze, powtarzalną przezczaszkową stymulację magnetyczną uznano za terapię sieciową depresji. Chociaż stymulacja jest powszechnie stosowana w lewej grzbietowo-bocznej korze przedczołowej, w jej działaniu pośredniczą sieci rozproszone. W rzeczywistości wykazano, że funkcjonalna łączność między lewą grzbietowo-boczną korą przedczołową a podkolanowym przednim zakrętem obręczy skutecznie przewiduje reakcję przeciwdepresyjną. Dokładniej, grzbietowo-boczne miejsca stymulacji kory przedczołowej o lepszej skuteczności klinicznej były bardziej ujemnie skorelowane (antykorelowane) z przednim zakrętem obręczy podkolanowej. Dlatego też zdecydowanie zaleca się powtarzalną personalizację przezczaszkowej stymulacji magnetycznej w oparciu o indywidualne wzorce antykorelacji, która zyskała na znaczeniu wraz z niedawnym zatwierdzeniem Terapii Neuromodulacyjnej Stanforda, protokołu przyspieszonej przerywanej stymulacji impulsami theta z celowaniem kierowanym na łączność funkcjonalną. Jednakże wyzwania praktyczne i finansowe ograniczają wykonalność wykorzystania danych dotyczących łączności uzyskanych z funkcjonalnego rezonansu magnetycznego w praktyce klinicznej.

W oparciu o te rozważania współpracownik autorów i jego grupa zaproponowali niedawno nowatorskie podejście do leczenia depresji metodą warstwowej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej. Tak zwana przezczaszkowa stymulacja magnetyczna pod kontrolą neurokardia wymaga monitorowania częstości akcji serca podczas powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej przedczołowej w celu pomiaru zwolnienia częstości akcji serca jako wskaźnika aktywacji czołowo-błędnej. W kilku badaniach udało się powtórzyć ten efekt zarówno u osób zdrowych, jak i u osób z depresją. Jeszcze niedawno metoda przezczaszkowej stymulacji magnetycznej pod kontrolą neurokardia ewoluowała w wyniku badań skupiających się na pobudzaniu rytmu serca w funkcji czasu cyklu przezczaszkowej stymulacji magnetycznej, tzw. sprzężeniu serce-mózg. Przypuszcza się, że stymulacja powoduje bradykardię, natomiast następujący po niej okres odpoczynku pozwala na normalizację rytmu serca, prowadząc do uzyskania określonego rytmu zależnego od parametrów stymulacji. Powtarzalne przezczaszkowe sprzęganie serca i mózgu wywołane przezczaszkową stymulacją magnetyczną zostało sprawdzone dla protokołu 10 Hz Dash, który skraca odstęp między pociągami do 11 sekund, umożliwiając szybsze dostarczanie ciągów stymulacyjnych bez utraty skuteczności. Warto zauważyć, że protokół został zatwierdzony w 2016 r., umożliwiając wygodniejsze sesje leczenia depresji o skróconym czasie trwania do 18,75 minut. Sprzężenie serce-mózg oceniane podczas protokołu Dash wykorzystano do wyboru miejsca (lewego lub prawego) oraz do określenia, który z dwóch powszechnie stosowanych celów („reguła 5 cm” czy „metoda Beam-F3”) jest bardziej skuteczny, co wskazuje, że Wiązka-F3 prowadzi do silniejszego zaangażowania czołowo-błędnego. Ponadto metoda ta umożliwia pomiar „przedniego progu pobudliwości”, definiowanego jako najniższe natężenie potrzebne do wywołania sprzężenia serce-mózg i dlatego zalecane do skutecznej stymulacji grzbietowo-bocznej kory przedczołowej. Co ważne, dane neuroobrazowe potwierdzają podstawową rolę szlaku przedczołowo-podkolanowego, wykazując maksymalne sprzężenie serce-mózg w grzbietowo-bocznych miejscach kory przedczołowej, które były antykorelowane z przednim zakrętem obręczy podkolanowej. Zatem powtarzalne przezczaszkowe sprzężenie serce-mózg wywołane przezczaszkową stymulacją magnetyczną wykazało potencjał stratyfikacji osobników w kierunku grzbietowo-bocznych celów kory przedczołowej z ujemną łącznością podkolanową przedniego zakrętu obręczy i może służyć jako biomarker zaangażowania celu za pomocą nieinwazyjnej stymulacji mózgu. Jednakże protokół łączenia serce-mózg umożliwia obecnie jedynie stratyfikację między grzbietowo-bocznymi celami kory przedczołowej zgodnie z „regułą 5 cm” i „metodą Beam-F3”, potencjalnie pomijając optymalne miejsce stymulacji w oparciu o najsilniejszą ujemną łączność przedniego zakrętu obręczy podkolanowej. Podkreśla to potrzebę uwzględnienia w tym podejściu spersonalizowanych celów.

Jako opłacalna i łatwo dostępna alternatywa dla przezczaszkowej stymulacji magnetycznej, przezczaszkowa stymulacja prądem stałym o wysokiej rozdzielczości może być również udoskonalona poprzez spersonalizowane ukierunkowanie poprzez sprzężenie serce-mózg. Podobnie jak w przypadku konwencjonalnej przezczaszkowej stymulacji prądem stałym, przezczaszkowa stymulacja prądem stałym o wysokiej rozdzielczości może ułatwiać lub hamować pobudliwość neuronów w obszarze docelowym, w oparciu o polaryzację elektrody środkowej w stosunku do otaczających elektrod. Jak dotąd niewiele wiadomo na temat związku przezczaszkowej stymulacji prądem stałym o wysokiej rozdzielczości z funkcjami autonomicznymi i szlakiem czołowo-błędnym. W przeciwieństwie do przezczaszkowej stymulacji magnetycznej, przezczaszkowa stymulacja prądem stałym nie indukuje potencjałów czynnościowych, ale przesuwa spoczynkowy potencjał błonowy, co z kolei wpływa na wzór odpalania sieci neuronowych. Jednakże badanie wykazało, że zastosowanie anodowej przezczaszkowej stymulacji prądem stałym o wysokiej rozdzielczości w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej indukowało modulację częstości akcji serca i zmienności tętna u zdrowych osób. Ponadto stwierdzono, że anodowa przezczaszkowa stymulacja prądem stałym lewej grzbietowo-bocznej kory przedczołowej zwiększa aktywność nerwu błędnego w porównaniu ze stymulacją pozorowaną. Odkrycia te wskazują, że przezczaszkowa stymulacja prądem stałym w grzbietowo-bocznej korze przedczołowej aktywuje szlak czołowo-błędny, powodując efekty porównywalne z przezczaszkową stymulacją magnetyczną. Dlatego włączenie protokołu łączenia serca i mózgu w celu personalizacji przezczaszkowej stymulacji prądem stałym o wysokiej rozdzielczości może prowadzić do silniejszych efektów stymulacji.

Zasada sprzężenia serca z mózgiem stanowi podstawę do dalszych badań szlaku czołowo-błędnego i potencjalnych dodatkowych biomarkerów, które mogą wskazywać na zaangażowanie celu. Ponieważ nerw błędny bierze udział we wszystkich funkcjach przywspółczulnych, stymulacja szlaku czołowo-błędnego może mieć również korzystny wpływ na inne funkcje autonomicznego układu nerwowego. Biorąc pod uwagę szczególnie częste współwystępowanie depresji oraz objawów i zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak niestrawność czynnościowa, niniejszy wniosek skupia się także na wpływie stymulacji na szlak czołowo-błędny w przewodzie pokarmowym.

Oś jelita-mózg reprezentuje złożoną, dwukierunkową sieć komunikacyjną obejmującą nerw błędny, który łączy mózg z przewodem pokarmowym i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii zaburzeń żołądkowo-jelitowych i psychiatrycznych. Warto zauważyć, że około jedna trzecia pacjentów z dyspepsją czynnościową wykazuje zmniejszoną aktywność nerwów nerwu błędnego, które przekazują sygnały z mózgu do jelit. Zgodnie z tym wykazano, że przezskórna stymulacja nerwu błędnego usznego łagodzi niestrawność czynnościową poprzez zwiększenie aktywności nerwu błędnego i motoryki żołądka, co mierzono za pomocą elektrogastrogramu. Ponadto ostatnie badania wykazały, że przezczaszkowa stymulacja magnetyczna może złagodzić dyskomfort jelitowy u pacjentów z czynnościową chorobą jelit, kolejną częstą chorobą żołądkowo-jelitową charakteryzującą się zaburzeniami motoryki i wydzielaniem. Odkrycia te sugerują, że zrozumienie osi mózgowo-jelitowej i interweniowanie w niej poprzez stymulację sieci czołowo-błędnej oferuje obiecującą ścieżkę postępu terapeutycznego zarówno w przypadku zaburzeń żołądkowo-jelitowych, jak i psychiatrycznych.

Innym interesującym parametrem do badania szlaku czołowo-błędnego jest zmienność rytmu serca. Zmienność rytmu serca obejmuje dwa kluczowe aspekty: częstość akcji serca i jego zmienność, odzwierciedlającą złożoną interakcję pomiędzy wpływami układu nerwowego współczulnego i przywspółczulnego. Zwiększone napięcie nerwu błędnego wiąże się ze zwolnieniem tętna i zwiększoną zmiennością tętna, które są wskaźnikami lepszej zdolności adaptacyjnej i odporności na stres. Podobnie pacjenci z depresją wykazują zmniejszoną zmienność rytmu serca. W kilku badaniach zbadano wpływ nieinwazyjnej stymulacji mózgu na częstość akcji serca i zmienność tętna. Metaanaliza wykazała, że ​​powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna stosowana w obszarach przedczołowych skutecznie zmniejsza częstość akcji serca i zwiększa zmienność rytmu serca, przy czym skutki przezczaszkowej stymulacji magnetycznej są większe w porównaniu z przezczaszkową stymulacją prądem stałym. Dlatego rejestrowanie zmienności tętna podczas stymulacji może dostarczyć cennych informacji na temat jej wpływu na regulację autonomiczną i może zostać wykorzystane jako dodatkowy odczyt zaangażowania celu.

Prawdopodobnie najbardziej obiecującym parametrem umożliwiającym natychmiastowy odczyt zaangażowania celu jest rozszerzenie źrenic, które jest definiowane przez mięsień rozszerzający tęczówkę (kontrola współczulna) i mięsień zwieracz tęczówki (kontrola przywspółczulna). Zmiany średnicy źrenicy niezwiązane z luminancją mają długą historię wykorzystywania jako szybki i łatwo dostępny miernik modulacji autonomicznej. Istnieją dowody łączące wielkość źrenicy z aktywnością neuronów zawierających noradrenalinę w jądrze sinawym pnia mózgu. Co ciekawe, miejsce sinawe wydaje się być powiązane z dwoma węzłami sieci czołowo-błędnej; przednią korę obręczy i nerw błędny. Wydaje się, że stymulacja nerwu błędnego aktywuje układ noradrenergiczny miejsca sinawego, który zmienia wielkość źrenicy. Na tej podstawie ukierunkowana grzbietowo-boczna stymulacja kory przedczołowej może mieć natychmiastowy wpływ na rozszerzenie źrenic za pośrednictwem wywołanej zmiany aktywności nerwu błędnego.

Aktywność elektroskórna to kolejny potencjalnie przydatny parametr, kontrolowany przede wszystkim przez autonomiczny układ nerwowy, zwłaszcza jego część współczulną. Aktywność elektrodermalna różni się w zależności od stanu psychofizjologicznego danej osoby i jest powszechnie stosowana jako wskaźnik pobudzenia emocjonalnego i fizjologicznego. W miarę stymulacji grzbietowo-bocznej kory przedczołowej zmiany w odpływie współczulnym mogą prowadzić do zmian w aktywności elektroskórnej, odzwierciedlając zmiany w pobudzeniu fizjologicznym i funkcjach autonomicznych. Reakcje fizjologiczne dają możliwość obserwacji zmian psychologicznych w czasie rzeczywistym. Dlatego monitorowanie aktywności elektroskórnej podczas nieinwazyjnej stymulacji mózgu może dostarczyć cennych informacji na temat zaangażowania docelowych szlaków neuronowych.