Hjerne-hjerte-tarm-forbindelsen (BHG-CONNECT)

Major Depressive Disorder anslås at påvirke 5% af den globale befolkning, hvilket gør det til den mest almindelige psykiske lidelse i verden. Det er veletableret, at det er forbundet med unormal funktion af det autonome nervesystem. Almindelig forekommende symptomer såsom øget hjertefrekvens, nedsat hjertefrekvensvariabilitet eller gastrisk hypomotilitet tyder på et komplekst samspil mellem patologiske hjernenetværk og autonom regulering. Særligt personer med depression står over for en højere sandsynlighed for at udvikle hjerte-kar-sygdomme, mens personer med hjerte-kar-sygdomme har en højere sandsynlighed for at udvikle depression. Gastrointestinale symptomer såsom forsinket mavetømning, diarré eller mavesmerter ses signifikant oftere hos deprimerede sammenlignet med ikke-deprimerede personer. Derfor er en dybere forståelse af hjerne-hjerte-tarm-forbindelsen afgørende for at udvikle mere omfattende og effektive behandlingsstrategier.

Teorien om frontal-vagal netværk tilbyder en neuroanatomisk ramme til forståelse af comorbiditeten af ​​hjerte-kar- og mave-tarmsygdomme i depression. Teorien siger, at de store hubs i depressionsnetværket, såsom den dorsolaterale præfrontale cortex og den subgenuale anterior cingulate, overlapper med strukturer, der er involveret i autonom kontrol, især vagusnerven. Stimulering af disse områder ved hjælp af neuromodulationsterapier såsom gentagen transkraniel magnetisk stimulering, dyb hjernestimulering eller vagusnervestimulering er blevet forbundet med symptomforbedring. Interessant nok er vagusnervestimulering også blevet identificeret som en potentiel terapi for kardiovaskulære lidelser, såsom hjertestop og slagtilfælde. Desuden viser nyere undersøgelser lovende resultater ved anvendelse af transkutan aurikulær vagusnervestimulering til behandling af funktionel dyspepsi, en almindelig funktionel mave-tarmlidelse karakteriseret ved ændret motilitet, som bidrager til symptomer som postprandial fylde, tidlig mæthed, epigastrisk smerte og svie.

Den venstre dorsolaterale præfrontale cortex er det mest tilgængelige og mest anvendte mål inden for det frontal-vagale netværk til at anvende gentagen transkraniel magnetisk stimulation i depressionsbehandling. Imidlertid varierer den antidepressive virkning af gentagne transkraniel magnetisk stimulering betydeligt mellem individer og kan afhænge af den nøjagtige stimulationsplacering. For at lokalisere den venstre dorsolaterale præfrontale cortex, stoler klinikere ofte på hovedmål, såsom '5 cm-reglen' eller 'Beam-F3-metoden'. Mens '5 cm-reglen' identificerer den venstre dorsolaterale præfrontale cortex som værende 5 cm foran det motoriske hotspot, er 'Beam-F3-metoden' baseret på 10-20 elektroencefalografisystemet for at tage højde for forskelle i hoveddimensioner. Software er blevet udviklet til at estimere F3-elektrodepositionen baseret på nogle få hovedmålinger. Begge metoder er omkostningseffektive, men er ikke pålidelige til at lokalisere det optimale venstre dorsolaterale præfrontale cortex-stimuleringssted. Endnu vigtigere er gentagen transkraniel magnetisk stimulering blevet konceptualiseret som en depressionsnetværksterapi. Selvom stimulering almindeligvis anvendes til venstre dorsolaterale præfrontale cortex, medieres dens virkninger via distribuerede netværk. Faktisk er det blevet vist, at funktionel forbindelse mellem den venstre dorsolaterale præfrontale cortex og den subgenuelle anterior cingulate forudsiger antidepressiv respons robust. Mere specifikt var dorsolaterale præfrontale cortex-stimuleringssteder med bedre klinisk effekt mere negativt korrelerede (antikorrelerede) med det subgenuale anterior cingulate. Derfor anbefales gentagne transkraniel magnetisk stimuleringspersonalisering baseret på individuelle anti-relationsmønstre stærkt og fik betydning med den nylige clearance af Stanford Neuromodulation Therapy, en accelereret intermitteret theta-burst-stimuleringsprotokol med funktionel-forbindelsesstyret målretning. Imidlertid begrænser praktiske og økonomiske udfordringer gennemførligheden af ​​at bruge funktionelle magnetisk resonansbilleddannelse-afledte forbindelsesdata i klinisk praksis.

Baseret på disse overvejelser har forfatternes samarbejdspartner og hans gruppe for nylig foreslået en ny tilgang til at vejlede stratificeret transkraniel magnetisk stimuleringsbehandling af depression. Den såkaldte neurocardiac-guidede transkranielle magnetiske stimulering kræver brug af pulsmåling under præfrontal gentagne transkraniel magnetisk stimulering for at måle pulsdeceleration som et indeks for frontal-vagal aktivering. Adskillige undersøgelser var i stand til at replikere denne effekt hos raske såvel som hos deprimerede personer. Endnu for nylig udviklede metoden til neurokardial-guidet transkraniel magnetisk stimulation sig gennem en undersøgelse med fokus på indtrængning af hjerterytmen som en funktion af transkraniel magnetisk stimuleringscyklustid, den såkaldte hjerte-hjerne-kobling. Det er en hypotese, at stimulering resulterer i bradykardi, hvorimod den efterfølgende hvileperiode tillader normalisering af hjertefrekvensen, hvilket fører til en specifik rytme afhængig af stimulationsparametre. Gentagen transkraniel magnetisk stimulation-induceret hjerte-hjerne-kobling blev valideret for 10 Hz Dash-protokollen, som forkorter inter-tog-intervallet til 11 sekunder, hvilket muliggør hurtigere levering af stimulationstog uden at miste effektivitet. Navnlig blev protokollen godkendt i 2016, hvilket giver mulighed for mere bekvemme depressionsbehandlinger med en reduceret varighed på 18,75 minutter. Hjerte-hjerne-kobling vurderet under Dash-protokollen er blevet brugt til valg af sted (venstre versus højre) og til at bestemme, hvilket af de to almindeligt anvendte mål ('5 cm-regel' versus 'Beam-F3-metoden') der er mere effektiv, hvilket indikerer, at Beam-F3 fører til en stærkere frontal-vagal involvering. Derudover tillader denne metode måling af 'frontal excitabilitetstærskel' defineret som den laveste intensitet, der er nødvendig for at inducere hjerte-hjerne-kobling og anbefales derfor til effektivt at stimulere den dorsolaterale præfrontale cortex. Det er vigtigt, at neuroimaging-data understøtter den underliggende rolle af den præfrontale-subgenuelle vej, der viser maksimal hjerte-hjerne-kobling ved dorsolaterale præfrontale cortex-steder, der var anti-korreleret med det subgenuale anteriore cingulate. Således har gentagen transkraniel magnetisk stimulation-induceret hjerte-hjerne-kobling vist potentialet til at stratificere individer til dorsolaterale præfrontale cortex-mål med negativ subgenual anterior cingulate-forbindelse og kan tjene som en biomarkør for målengagement med ikke-invasiv hjernestimulering. Imidlertid muliggør hjerte-hjerne-koblingsprotokollen i øjeblikket kun stratificering mellem dorsolaterale præfrontale cortex-mål i henhold til '5 cm-reglen' og 'Beam-F3-metoden', der potentielt overser det optimale stimulationssted baseret på den stærkeste negative subgenual anterior cingulate-forbindelse. Dette understreger behovet for at inkorporere personlige mål i denne tilgang.

Som et omkostningseffektivt og let tilgængeligt alternativ til transkraniel magnetisk stimulering, kan højopløsnings transkraniel jævnstrømsstimulering også forbedres gennem personlig målretning via hjerte-hjerne-kobling. I lighed med konventionel transkraniel jævnstrømsstimulering kan højdefinitions transkraniel jævnstrømsstimulering lette eller hæmme den neuronale excitabilitet i målområdet, baseret på polariteten af ​​midterelektroden i forhold til de omgivende elektroder. Til dato er der kun lidt viden om sammenhængen mellem højopløsnings transkraniel jævnstrømsstimulering til autonom funktion og frontal-vagal vej. I modsætning til transkraniel magnetisk stimulation inducerer transkraniel jævnstrømsstimulering ikke aktionspotentialer, men forskyder hvilemembranpotentialet, hvilket igen påvirker affyringsmønsteret af neuronale netværk. En undersøgelse viste imidlertid, at anvendelsen af ​​anodal high-definition transkraniel jævnstrømsstimulering over den dorsolaterale præfrontale cortex inducerede modulering af hjertefrekvens og hjertefrekvensvariabilitet hos raske forsøgspersoner. Derudover blev anodal transkraniel jævnstrømsstimulering af den venstre dorsolaterale præfrontale cortex fundet at forbedre vagusnerveaktivitet sammenlignet med simuleret stimulering. Disse resultater indikerer, at transkraniel jævnstrømsstimulering over den dorsolaterale præfrontale cortex aktiverer den frontale-vagale vej, hvilket forårsager effekter, der kan sammenlignes med transkraniel magnetisk stimulation. Derfor kan inkorporering af hjerte-hjerne-koblingsprotokollen for at tilpasse high-definition transkraniel jævnstrømsstimuleringsmålretning føre til stærkere stimuleringseffekter.

Princippet om hjerte-hjerne-kobling tjener som grundlag for yderligere at udforske den frontale-vagale vej og potentielle yderligere biomarkører, der kan indikere målengagement. Da vagusnerven er involveret i alle parasympatiske funktioner, kan stimulering af frontal-vagusbanen også have gavnlige virkninger på andre autonome nervesystemfunktioner. I betragtning af den særligt høje komorbiditet af depression og gastrointestinale symptomer og lidelser såsom funktionel dyspepsi, ligger et andet fokus i dette forslag på stimuleringseffekter på den frontale-vagale vej i mave-tarmkanalen.

Tarm-hjerne-aksen repræsenterer et komplekst, tovejskommunikationsnetværk, herunder vagusnerven, der forbinder hjernen og mave-tarmkanalen og spiller en nøglerolle i patofysiologien af ​​både gastrointestinale og psykiatriske lidelser. Navnlig viser cirka en tredjedel af patienter med funktionel dyspepsi nedsat aktivitet i vagale efferenter, som transmitterer signaler fra hjernen til tarmen. I overensstemmelse hermed har transkutan aurikulær vagusnervestimulering vist sig at forbedre funktionel dyspepsi ved at forbedre vagal efferent aktivitet og gastrisk motilitet målt med elektrogastrogram. Derudover har nyere forskning vist, at transkraniel magnetisk stimulering kunne lindre tarmbehag hos patienter med funktionel tarmsygdom, en anden almindelig mave-tarmsygdom karakteriseret ved dysmotilitet og sekretionsproblemer. Disse resultater tyder på, at forståelse og indgriben i hjerne-tarm-aksen ved at stimulere det frontale-vagale netværk tilbyder en lovende vej for terapeutiske fremskridt i både gastrointestinale og psykiatriske lidelser.

En anden interessant parameter til at udforske den frontale-vagale vej er hjertefrekvensvariabilitet. Hjertefrekvensvariabilitet omfatter to nøgleaspekter: puls og dens variabilitet, hvilket afspejler det komplekse samspil mellem sympatiske og parasympatiske nervesystempåvirkninger. Øget vagus tonus er forbundet med pulsdeceleration og øget pulsvariabilitet, som er indikatorer for bedre tilpasningsevne og stressmodstandsdygtighed. På linje, patienter med depression udtrykker en reduceret hjertefrekvensvariabilitet. Adskillige undersøgelser har undersøgt virkningerne af ikke-invasiv hjernestimulering på hjertefrekvens og hjertefrekvensvariabilitet. En meta-analyse har rapporteret, at gentagen transkraniel magnetisk stimulering anvendt på præfrontale områder er effektiv til at reducere hjertefrekvens og øge hjertefrekvensvariabilitet med større effekter i transkraniel magnetisk stimulation sammenlignet med transkraniel jævnstrømsstimulering. Derfor kan registrering af pulsvariabilitet, mens du stimulerer, udlede værdifuld indsigt i dens virkninger på autonom regulering og kan bruges som en ekstra udlæsning af målengagement.

Sandsynligvis den mest lovende parameter for en umiddelbar udlæsning af målindgreb er pupiludvidelse, som er defineret af irisdilatatormusklen (sympatisk kontrol) og irismuskelmusklen (parasympatisk kontrol). Ikke-luminansmedierede ændringer i pupildiameter har en lang historie med at blive brugt som et hurtigt og let tilgængeligt mål for autonom modulering. Der er beviser, der forbinder pupilstørrelse med aktiviteten af ​​de noradrenalinholdige neuroner i hjernestammen nucleus locus coeruleus. Interessant nok ser locus coeruleus ud til at være forbundet med to hubs i frontal-vagal netværket; den forreste cingulate cortex og vagusnerven. Vagusnervestimulering ser ud til at aktivere locus coeruleus noradrenerge system, som ændrer pupilstørrelsen. Baseret på dette kan målrettet dorsolateral præfrontal cortex-stimulering have en øjeblikkelig indflydelse på pupiludvidelse medieret af den inducerede ændring af vagal aktivitet.

Elektrodermal aktivitet er en anden potentielt nyttig parameter, som primært styres af det autonome nervesystem, især dets sympatiske gren. Elektrodermal aktivitet varierer afhængigt af individets psykofysiologiske tilstand og bruges almindeligvis som en indikator for følelsesmæssig og fysiologisk ophidselse. Da den dorsolaterale præfrontale cortex stimuleres, kan ændringer i sympatisk udstrømning føre til variationer i elektrodermal aktivitet, hvilket afspejler ændringer i fysiologisk ophidselse og autonom funktion. Fysiologiske reaktioner giver mulighed for at observere psykologiske ændringer i realtid. Derfor kan overvågning af elektrodermal aktivitet under ikke-invasiv hjernestimulering give værdifuld indsigt i engagementet af de målrettede neurale veje.