Die Gehirn-Herz-Darm-Verbindung (BHG-CONNECT)

Schätzungen zufolge sind 5 % der Weltbevölkerung von einer schweren depressiven Störung betroffen, was sie zur häufigsten psychischen Störung der Welt macht. Es ist allgemein bekannt, dass es mit einer abnormalen Funktion des autonomen Nervensystems verbunden ist. Häufig gleichzeitig auftretende Symptome wie erhöhte Herzfrequenz, verminderte Herzfrequenzvariabilität oder Magenhypomotilität deuten auf ein komplexes Zusammenspiel pathologischer Gehirnnetzwerke und autonomer Regulation hin. Insbesondere besteht bei Personen mit Depressionen ein höheres Risiko, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erkranken, während bei Personen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen die Wahrscheinlichkeit, an einer Depression zu erkranken, höher ist. Magen-Darm-Beschwerden wie verzögerte Magenentleerung, Durchfall oder Bauchschmerzen treten bei depressiven Personen deutlich häufiger auf als bei nicht depressiven Personen. Daher ist ein tieferes Verständnis der Gehirn-Herz-Darm-Verbindung von entscheidender Bedeutung für die Entwicklung umfassenderer und wirksamerer Behandlungsstrategien.

Die Frontal-Vagus-Netzwerk-Theorie bietet einen neuroanatomischen Rahmen zum Verständnis der Komorbidität von Herz-Kreislauf- und Magen-Darm-Erkrankungen bei Depressionen. Die Theorie besagt, dass sich wichtige Knotenpunkte des Depressionsnetzwerks, wie der dorsolaterale präfrontale Kortex und der subgenuale anteriore Cingulum, mit Strukturen überschneiden, die an der autonomen Kontrolle beteiligt sind, insbesondere dem Vagusnerv. Die Stimulation dieser Bereiche durch Neuromodulationstherapien wie repetitive transkranielle Magnetstimulation, Tiefenhirnstimulation oder Vagusnervstimulation wurde mit einer Symptomverbesserung in Verbindung gebracht. Interessanterweise wurde die Vagusnervstimulation auch als potenzielle Therapie für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzstillstand und Schlaganfall identifiziert. Darüber hinaus zeigen aktuelle Studien vielversprechende Ergebnisse bei der Anwendung der transkutanen aurikulären Vagusnervstimulation zur Behandlung der funktionellen Dyspepsie, einer häufigen funktionellen Magen-Darm-Störung, die durch veränderte Motilität gekennzeichnet ist und zu Symptomen wie postprandialem Völlegefühl, früher Sättigung, epigastrischen Schmerzen und Brennen beiträgt.

Der linke dorsolaterale präfrontale Kortex ist das am besten zugängliche und am häufigsten genutzte Ziel innerhalb des frontal-vagalen Netzwerks für die Anwendung repetitiver transkranieller Magnetstimulation bei der Behandlung von Depressionen. Die antidepressive Wirksamkeit der repetitiven transkraniellen Magnetstimulation variiert jedoch erheblich zwischen den einzelnen Personen und kann vom genauen Stimulationsort abhängen. Um den linken dorsolateralen präfrontalen Kortex zu lokalisieren, verlassen sich Ärzte oft auf Kopfmessungen, wie zum Beispiel die „5-cm-Regel“ oder die „Beam-F3-Methode“. Während die „5-cm-Regel“ den linken dorsolateralen präfrontalen Kortex als 5 cm vor dem motorischen Hotspot identifiziert, basiert die „Beam-F3-Methode“ auf dem 10-20-Elektroenzephalographiesystem, um Unterschiede in den Kopfabmessungen zu berücksichtigen. Es wurde eine Software entwickelt, um die Position der F3-Elektrode anhand einiger Kopfmessungen abzuschätzen. Beide Methoden sind kosteneffizient, aber nicht zuverlässig bei der Lokalisierung der optimalen Stimulationsstelle des linken dorsolateralen präfrontalen Kortex. Noch wichtiger ist, dass die repetitive transkranielle Magnetstimulation als Depressionsnetzwerktherapie konzipiert wurde. Obwohl die Stimulation üblicherweise auf den linken dorsolateralen präfrontalen Kortex angewendet wird, werden ihre Wirkungen über verteilte Netzwerke vermittelt. Tatsächlich wurde gezeigt, dass die funktionelle Konnektivität zwischen dem linken dorsolateralen präfrontalen Kortex und dem subgenuellen anterioren Cingulat die Reaktion auf Antidepressiva zuverlässig vorhersagt. Genauer gesagt korrelierten dorsolaterale präfrontale Kortexstimulationsstellen mit besserer klinischer Wirksamkeit stärker negativ (antikorreliert) mit dem subgenualen anterioren Cingulat. Daher wird die repetitive transkranielle Magnetstimulationspersonalisierung auf der Grundlage individueller Antikorrelationsmuster dringend empfohlen und hat mit der kürzlich erfolgten Freigabe der Stanford Neuromodulation Therapy, einem beschleunigten intermittierenden Theta-Burst-Stimulationsprotokoll mit funktionskonnektivitätsgesteuerter Ausrichtung, an Bedeutung gewonnen. Praktische und finanzielle Herausforderungen schränken jedoch die Machbarkeit der Nutzung funktioneller Magnetresonanztomographie-basierter Konnektivitätsdaten in der klinischen Praxis ein.

Basierend auf diesen Überlegungen haben der Mitarbeiter der Autoren und seine Gruppe kürzlich einen neuartigen Ansatz zur Steuerung der Behandlung von Depressionen mit geschichteter transkranieller Magnetstimulation vorgeschlagen. Die sogenannte neurokardial gesteuerte transkranielle Magnetstimulation erfordert die Verwendung einer Herzfrequenzüberwachung während der präfrontalen repetitiven transkraniellen Magnetstimulation, um die Herzfrequenzverlangsamung als Index der frontal-vagalen Aktivierung zu messen. Mehrere Studien konnten diesen Effekt sowohl bei gesunden als auch bei depressiven Personen reproduzieren. Noch in jüngerer Zeit entwickelte sich die Methode der neurokardiologischen gesteuerten transkraniellen Magnetstimulation durch eine Untersuchung, die sich auf die Mitnahme des Herzrhythmus als Funktion der Zykluszeit der transkraniellen Magnetstimulation, die sogenannte Herz-Hirn-Kopplung, konzentrierte. Es wird vermutet, dass die Stimulation zu einer Bradykardie führt, während die anschließende Ruhephase eine Normalisierung der Herzfrequenz ermöglicht, was zu einem bestimmten Rhythmus abhängig von den Stimulationsparametern führt. Die durch repetitive transkranielle Magnetstimulation induzierte Herz-Hirn-Kopplung wurde für das 10-Hz-Dash-Protokoll validiert, das das Intervall zwischen den Zügen auf 11 Sekunden verkürzt und so eine schnellere Abgabe von Stimulationszügen ohne Wirksamkeitsverlust ermöglicht. Bemerkenswert ist, dass das Protokoll im Jahr 2016 freigegeben wurde und bequemere Sitzungen zur Behandlung von Depressionen mit einer verkürzten Dauer von 18,75 Minuten ermöglicht. Die während des Dash-Protokolls ermittelte Herz-Hirn-Kopplung wurde zur Standortauswahl (links vs. rechts) und zur Bestimmung, welches der beiden häufig verwendeten Ziele („5-cm-Regel“ vs. „Beam-F3-Methode“) effektiver ist, verwendet, was darauf hindeutet Strahl-F3 führt zu einer stärkeren frontal-vagalen Beteiligung. Darüber hinaus ermöglicht diese Methode die Messung der „frontalen Erregbarkeitsschwelle“, die als die niedrigste Intensität definiert ist, die zur Induktion der Herz-Hirn-Kopplung erforderlich ist und daher zur wirksamen Stimulation des dorsolateralen präfrontalen Kortex empfohlen wird. Wichtig ist, dass Neuroimaging-Daten die zugrunde liegende Rolle des präfrontal-subgenuellen Signalwegs belegen, der eine maximale Herz-Hirn-Kopplung an dorsolateralen präfrontalen Kortexstellen zeigt, die mit dem subgenuellen anterioren Cingulat antikorrelieren. So hat die durch wiederholte transkranielle Magnetstimulation induzierte Herz-Hirn-Kopplung das Potenzial gezeigt, Individuen zu dorsolateralen präfrontalen Kortexzielen mit negativer subgenueller anteriorer cingulärer Konnektivität zu stratifizieren, und kann als Biomarker für die Zielinteraktion mit nicht-invasiver Hirnstimulation dienen. Allerdings ermöglicht das Herz-Hirn-Kopplungsprotokoll derzeit nur die Schichtung zwischen dorsolateralen präfrontalen Kortexzielen gemäß der „5-cm-Regel“ und der „Beam-F3-Methode“ und übersieht möglicherweise die optimale Stimulationsstelle basierend auf der stärksten negativen subgenuellen anterioren cingulären Konnektivität. Dies unterstreicht die Notwendigkeit, personalisierte Ziele in diesen Ansatz einzubeziehen.

Als kostengünstige und leicht zugängliche Alternative zur transkraniellen Magnetstimulation könnte die hochauflösende transkranielle Gleichstromstimulation auch durch personalisiertes Targeting über die Herz-Hirn-Kopplung verbessert werden. Ähnlich wie bei der herkömmlichen transkraniellen Gleichstromstimulation kann die hochauflösende transkranielle Gleichstromstimulation die neuronale Erregbarkeit im Zielgebiet basierend auf der Polarität der Mittelelektrode im Verhältnis zu den umgebenden Elektroden erleichtern oder hemmen. Bisher gibt es wenig Wissen über den Zusammenhang der hochauflösenden transkraniellen Gleichstromstimulation mit der autonomen Funktion und dem frontal-vagalen Signalweg. Im Gegensatz zur transkraniellen Magnetstimulation induziert die transkranielle Gleichstromstimulation keine Aktionspotentiale, sondern verschiebt das Ruhemembranpotential, was wiederum das Feuerungsmuster der neuronalen Netzwerke beeinflusst. Eine Studie zeigte jedoch, dass die Anwendung einer anodischen hochauflösenden transkraniellen Gleichstromstimulation über den dorsolateralen präfrontalen Kortex bei gesunden Probanden eine Modulation der Herzfrequenz und Herzfrequenzvariabilität induzierte. Darüber hinaus wurde festgestellt, dass die anodische transkranielle Gleichstromstimulation des linken dorsolateralen präfrontalen Kortex die Aktivität des Vagusnervs im Vergleich zur Scheinstimulation steigert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die transkranielle Gleichstromstimulation über den dorsolateralen präfrontalen Kortex den frontal-vagalen Weg aktiviert und so Effekte hervorruft, die mit der transkraniellen Magnetstimulation vergleichbar sind. Daher könnte die Einbeziehung des Herz-Hirn-Kopplungsprotokolls zur Personalisierung der hochauflösenden transkraniellen Gleichstromstimulation zu stärkeren Stimulationseffekten führen.

Das Prinzip der Herz-Hirn-Kopplung dient als Grundlage für die weitere Erforschung des frontal-vagalen Signalwegs und potenzieller zusätzlicher Biomarker, die auf eine Zielbindung hinweisen können. Da der Vagusnerv an allen parasympathischen Funktionen beteiligt ist, könnte die Stimulation der frontal-vagalen Bahn auch positive Auswirkungen auf andere Funktionen des autonomen Nervensystems haben. Angesichts der besonders hohen Komorbidität von Depressionen und gastrointestinalen Symptomen und Störungen wie funktioneller Dyspepsie liegt ein weiterer Schwerpunkt dieses Antrags auf Stimulationseffekten auf die frontal-vagale Bahn im Gastrointestinaltrakt.

Die Darm-Hirn-Achse stellt ein komplexes, bidirektionales Kommunikationsnetzwerk dar, das den Vagusnerv umfasst, der das Gehirn und den Magen-Darm-Trakt verbindet und eine Schlüsselrolle in der Pathophysiologie sowohl gastrointestinaler als auch psychiatrischer Erkrankungen spielt. Bemerkenswert ist, dass etwa ein Drittel der Patienten mit funktioneller Dyspepsie eine verminderte Aktivität der vagalen Efferenzen zeigt, die Signale vom Gehirn an den Darm übertragen. In Übereinstimmung damit hat sich gezeigt, dass die transkutane aurikuläre Vagusnervstimulation die funktionelle Dyspepsie verbessert, indem sie die vagale efferente Aktivität und die Magenmotilität steigert, gemessen mit einem Elektrogastrogramm. Darüber hinaus haben aktuelle Forschungsergebnisse gezeigt, dass die transkranielle Magnetstimulation Darmbeschwerden bei Patienten mit funktioneller Darmerkrankung lindern kann, einer weiteren häufigen Magen-Darm-Erkrankung, die durch Motilitätsstörungen und Sekretionsprobleme gekennzeichnet ist. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das Verständnis und Eingreifen in die Gehirn-Darm-Achse durch Stimulierung des frontal-vagalen Netzwerks einen vielversprechenden Weg für therapeutische Fortschritte sowohl bei Magen-Darm- als auch bei psychiatrischen Erkrankungen bietet.

Ein weiterer interessanter Parameter für die Erforschung des frontal-vagalen Weges ist die Herzfrequenzvariabilität. Die Herzfrequenzvariabilität umfasst zwei Schlüsselaspekte: die Herzfrequenz und ihre Variabilität, die das komplexe Zusammenspiel zwischen den Einflüssen des sympathischen und parasympathischen Nervensystems widerspiegelt. Ein erhöhter Vagustonus ist mit einer Verlangsamung der Herzfrequenz und einer erhöhten Herzfrequenzvariabilität verbunden, was Indikatoren für eine bessere Anpassungsfähigkeit und Stressresistenz sind. Dementsprechend weisen Patienten mit Depressionen eine verringerte Herzfrequenzvariabilität auf. Mehrere Studien haben die Auswirkungen einer nicht-invasiven Hirnstimulation auf die Herzfrequenz und die Herzfrequenzvariabilität untersucht. In einer Metaanalyse wurde berichtet, dass die wiederholte transkranielle Magnetstimulation, die auf präfrontale Bereiche angewendet wird, die Herzfrequenz wirksam senkt und die Herzfrequenzvariabilität erhöht, wobei die Wirkung bei der transkraniellen Magnetstimulation im Vergleich zur transkraniellen Gleichstromstimulation größer ist. Daher könnte die Aufzeichnung der Herzfrequenzvariabilität während der Stimulation wertvolle Einblicke in ihre Auswirkungen auf die autonome Regulierung gewinnen und als zusätzliche Anzeige für die Zielbindung verwendet werden.

Der wahrscheinlich vielversprechendste Parameter für eine sofortige Anzeige des Zielangriffs ist die Pupillendilatation, die durch den Iris-Dilatator-Muskel (sympathische Kontrolle) und den Iris-Schließmuskel (parasympathische Kontrolle) definiert wird. Nicht durch die Leuchtdichte vermittelte Veränderungen des Pupillendurchmessers werden seit langem als schnelles und leicht zugängliches Maß für die autonome Modulation genutzt. Es gibt Hinweise darauf, dass die Pupillengröße mit der Aktivität der Noradrenalin enthaltenden Neuronen im Nucleus locus coeruleus des Hirnstamms zusammenhängt. Interessanterweise scheint der Locus coeruleus mit zwei Knotenpunkten des frontal-vagalen Netzwerks verbunden zu sein; der anteriore cinguläre Cortex und der Vagusnerv. Die Stimulation des Vagusnervs scheint das noradrenerge System des Locus coeruleus zu aktivieren, das die Pupillengröße verändert. Auf dieser Grundlage könnte eine gezielte dorsolaterale Stimulation des präfrontalen Kortex einen sofortigen Einfluss auf die Pupillenerweiterung haben, die durch die induzierte Veränderung der Vagusaktivität vermittelt wird.

Die elektrodermale Aktivität ist ein weiterer potenziell nützlicher Parameter, der hauptsächlich vom autonomen Nervensystem, insbesondere seinem sympathischen Zweig, gesteuert wird. Die elektrodermale Aktivität variiert je nach psychophysiologischem Zustand des Individuums und wird häufig als Indikator für emotionale und physiologische Erregung verwendet. Wenn der dorsolaterale präfrontale Kortex stimuliert wird, könnten Veränderungen im sympathischen Ausfluss zu Schwankungen in der elektrodermalen Aktivität führen, was Veränderungen in der physiologischen Erregung und der autonomen Funktion widerspiegelt. Physiologische Reaktionen bieten die Möglichkeit, psychologische Veränderungen in Echtzeit zu beobachten. Daher könnte die Überwachung der elektrodermalen Aktivität während der nicht-invasiven Hirnstimulation wertvolle Einblicke in die Interaktion der gezielten Nervenbahnen liefern.