Aivot-sydän-suolistoyhteys (BHG-CONNECT)

Vakavaa masennusta vaivaa 5 % maailman väestöstä, mikä tekee siitä maailman yleisimmän mielenterveyden häiriön. On vakiintunutta, että se liittyy epänormaaliin autonomisen hermoston toimintaan. Yleisesti esiintyvät oireet, kuten kohonnut syke, vähentynyt sykkeen vaihtelu tai mahalaukun hypomotiliteetti, viittaavat patologisten aivoverkostojen ja autonomisen säätelyn monimutkaiseen vuorovaikutukseen. On huomattava, että masennusta sairastavilla henkilöillä on suurempi todennäköisyys sairastua sydän- ja verisuonitauteihin, kun taas sydän- ja verisuonisairauksista kärsivillä on suurempi todennäköisyys sairastua masennukseen. Ruoansulatuskanavan oireita, kuten mahalaukun tyhjenemisen viivästymistä, ripulia tai vatsakipua, havaitaan merkittävästi useammin masentuneilla kuin ei-masenneilla. Siksi aivojen, sydämen ja suoliston välisen yhteyden syvempi ymmärtäminen on ratkaisevan tärkeää kattavampien ja tehokkaampien hoitostrategioiden kehittämisessä.

Frontaali-vagal-verkoston teoria tarjoaa neuroanatomisen viitekehyksen sydän- ja verisuonitautien sekä ruoansulatuskanavan sairauksien yhteissairauden ymmärtämiseen masennuksessa. Teoria väittää, että masennusverkoston tärkeimmät solmukohdat, kuten dorsolateraalinen prefrontaalinen aivokuori ja subgenual anterior cingulaatti, menevät päällekkäin autonomiseen säätelyyn osallistuvien rakenteiden, erityisesti vagushermon, kanssa. Näiden alueiden stimulointi käyttämällä neuromodulaatiohoitoja, kuten toistuvaa transkraniaalista magneettista stimulaatiota, syväaivojen stimulaatiota tai vagushermostimulaatiota, on yhdistetty oireiden paranemiseen. Mielenkiintoista on, että vagushermostimulaatio on tunnistettu myös mahdolliseksi terapiaksi sydän- ja verisuonisairauksissa, kuten sydämenpysähdyksessä ja aivohalvauksessa. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset osoittavat lupaavia tuloksia transkutaanisen korvan emättimen hermostimulaation soveltamisessa funktionaalisen dyspepsian, yleisen toiminnallisen maha-suolikanavan häiriön, jolle on tunnusomaista muuttunut motiliteetti, hoidossa, mikä edistää oireita, kuten aterian jälkeistä kylläisyyttä, varhaista kylläisyyttä, ylävatsakipua ja polttamista.

Vasen dorsolateraalinen prefrontaalinen aivokuori on helpoin ja eniten käytetty kohde frontaali-vagaalisessa verkossa toistuvan transkraniaalisen magneettistimulaation soveltamiseen masennuksen hoidossa. Toistuvan transkraniaalisen magneettistimulaation masennuslääketeho vaihtelee kuitenkin merkittävästi yksilöiden välillä ja saattaa riippua tarkasta stimulaation paikasta. Vasemman dorsolateraalisen prefrontaalisen aivokuoren paikallistamiseksi kliinikot käyttävät usein pään mittauksia, kuten "5 cm:n sääntöä" tai "Beam-F3-menetelmää". Vaikka "5 cm:n sääntö" identifioi vasemman dorsolateraalisen prefrontaalisen aivokuoren olevan 5 cm motorisen hotspotin etupuolella, "Beam-F3-menetelmä" perustuu 10-20 elektroenkefalografiajärjestelmään pään mittojen erojen huomioon ottamiseksi. Ohjelmisto on kehitetty arvioimaan F3-elektrodien sijainti muutaman pään mittauksen perusteella. Molemmat menetelmät ovat kustannustehokkaita, mutta ne eivät ole luotettavia optimaalisen vasemman dorsolateraalisen prefrontaalisen aivokuoren stimulaatiokohdan paikallistamisessa. Vielä tärkeämpää on, että toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio on käsitelty masennuksen verkkoterapiana. Vaikka stimulaatiota käytetään yleisesti vasempaan dorsolateraaliseen prefrontaaliseen aivokuoreen, sen vaikutukset välittyvät hajautettujen verkkojen kautta. Itse asiassa on osoitettu, että toiminnallinen yhteys vasemman dorsolateraalisen prefrontaalin aivokuoren ja subgenuaalisen anteriorisen singulaatin välillä ennustaa masennuslääkevasteen vankasti. Tarkemmin sanottuna dorsolateraaliset prefrontaalisen aivokuoren stimulaatiokohdat, joilla oli parempi kliininen teho, korreloivat negatiivisemmin (antikorreloituvat) subgenuaalisen anteriorisen singulaatin kanssa. Siksi toistuva transkraniaalisen magneettisen stimulaation personointi, joka perustuu yksilöllisiin antikorrelaatiomalleihin, on erittäin suositeltavaa, ja sen merkitys on kasvanut äskettäin hyväksytyllä Stanford Neuromodulation Therapylla, kiihdytetyllä jaksoittaisella thetapurske-stimulaatioprotokollalla, jossa on toiminnallinen liitettävyysohjattu kohdistus. Käytännön ja taloudelliset haasteet rajoittavat kuitenkin toiminnallisen magneettikuvauksesta saadun liitettävyystiedon hyödyntämistä kliinisessä käytännössä.

Näiden näkökohtien perusteella tekijöiden yhteistyökumppani ja hänen ryhmänsä ovat äskettäin ehdottaneet uutta lähestymistapaa masennuksen kerrostetun transkraniaalisen magneettisen stimulaation hoidon ohjaamiseen. Ns. neurokardiaalisesti ohjattu transkraniaalinen magneettistimulaatio vaatii sykemittauksen käyttöä prefrontaalisen toistuvan transkraniaalisen magneettisen stimulaation aikana sykkeen hidastumisen mittaamiseksi frontaali-vagaalisen aktivaation indeksinä. Useat tutkimukset pystyivät toistamaan tämän vaikutuksen terveillä sekä masentuneilla yksilöillä. Vielä äskettäin neurokardiaalisesti ohjatun transkraniaalisen magneettistimulaation menetelmä kehittyi tutkimuksen kautta, joka keskittyi sydämen rytmin mukanaan tuomiseen transkraniaalisen magneettisen stimulaation syklin ajan funktiona, ns. sydän-aivo-kytkentä. Oletetaan, että stimulaatio johtaa bradykardiaan, kun taas seuraava lepojakso mahdollistaa sydämen sykkeen normalisoitumisen, mikä johtaa tiettyyn rytmiin stimulaatioparametreista riippuen. Toistuva transkraniaalinen magneettistimulaation aiheuttama sydän-aivo-kytkentä validoitiin 10 Hz Dash -protokollalle, joka lyhentää junien välistä aikaväliä 11 sekuntiin, mikä mahdollistaa stimulaatiojunien nopeamman toimituksen tehokkuuden menettämättä. Erityisesti protokolla puhdistettiin vuonna 2016, mikä mahdollisti mukavammat masennuksen hoitojaksot, joiden kesto on lyhennetty 18,75 minuuttia. Dash-protokollan aikana arvioitua sydän-aivo-kytkentää on käytetty paikan valintaan (vasen vs. oikea) ja sen määrittämiseen, kumpi kahdesta yleisesti käytetystä kohteista ('5 cm:n sääntö' vs. 'Beam-F3-menetelmä') on tehokkaampi, mikä osoittaa, että Beam-F3 johtaa vahvempaan frontaali-vagaaliseen osallistumiseen. Lisäksi tämä menetelmä mahdollistaa "etupuolen kiihtyvyyskynnyksen" mittaamisen, joka määritellään pienimmäksi intensiteetiksi, joka tarvitaan sydämen ja aivojen kytkennän indusoimiseen, ja siksi sitä suositellaan dorsolateraalisen prefrontaalisen aivokuoren tehokkaaseen stimulointiin. Tärkeää on, että neuroimaging-tiedot tukevat prefrontaali-subgenuaalisen reitin taustalla olevaa roolia, joka osoittaa maksimaalisen sydän-aivo-kytkennän dorsolateraalisissa prefrontaalisen aivokuoren kohdissa, jotka olivat antikorreloituneita subgenuaalisen anteriorisen cingulaatin kanssa. Siten toistuva transkraniaalisen magneettisen stimulaation aiheuttama sydän-aivo-kytkentä on osoittanut, että yksilöt voivat kerrostua dorsolateraalisiin prefrontaalisiin aivokuoren kohteisiin, joilla on negatiivinen subgenual anterior cingulaattiyhteys, ja se voi toimia biomarkkerina kohteen sitoutumiselle ei-invasiiviseen aivostimulaatioon. Sydämen ja aivojen kytkentäprotokolla mahdollistaa kuitenkin tällä hetkellä vain kerrostumisen dorsolateraalisen prefrontaalisen aivokuoren kohteiden välillä "5 cm:n säännön" ja "Beam-F3-menetelmän" mukaisesti, mikä saattaa jättää huomiotta optimaalisen stimulaatiokohdan vahvimman negatiivisen subgenuaalisen anteriorisen cingulaattiyhteyden perusteella. Tämä korostaa tarvetta sisällyttää tähän lähestymistapaan henkilökohtaiset tavoitteet.

Kustannustehokkaana ja helposti saatavilla olevana vaihtoehtona transkraniaaliselle magneettistimulaatiolle korkealaatuista transkraniaalista tasavirtastimulaatiota voitaisiin myös tehostaa yksilöllisellä kohdistamisella sydän-aivo-kytkennän avulla. Tavanomaisen transkraniaalisen tasavirtastimulaation tapaan teräväpiirtoinen transkraniaalinen tasavirtastimulaatio voi helpottaa tai estää hermosolujen kiihottumista kohdealueella, joka perustuu keskielektrodin napaisuuteen suhteessa ympäröiviin elektrodiin. Toistaiseksi on vain vähän tietoa teräväpiirtoisen transkraniaalisen tasavirtastimulaation yhteydestä autonomiseen toimintaan ja frontaali-vagaaliseen reittiin. Toisin kuin transkraniaalinen magneettistimulaatio, transkraniaalinen tasavirtastimulaatio ei aiheuta toimintapotentiaalia, vaan siirtää lepokalvopotentiaalia, mikä puolestaan ​​vaikuttaa hermosoluverkkojen laukaisukuvioon. Tutkimus kuitenkin osoitti, että anodisen teräväpiirtoisen transkraniaalisen tasavirtastimulaation käyttö dorsolateraalisen prefrontaalisen aivokuoren yli aiheutti sydämen sykkeen ja sykkeen vaihtelun modulaation terveillä koehenkilöillä. Lisäksi vasemman dorsolateraalisen prefrontaalisen aivokuoren anodisen transkraniaalisen tasavirtastimulaation havaittiin tehostavan vagushermon aktiivisuutta valestimulaatioon verrattuna. Nämä havainnot osoittavat, että transkraniaalinen tasavirtastimulaatio dorsolateraalisen prefrontaalisen aivokuoren yli aktivoi frontaali-vagal-reitin aiheuttaen vaikutuksia, jotka ovat verrattavissa transkraniaaliseen magneettistimulaatioon. Siksi sydän-aivo-kytkentäprotokollan sisällyttäminen teräväpiirtoisen transkraniaalisen tasavirtastimulaatiokohdistuksen personointiin voi johtaa voimakkaampiin stimulaatiovaikutuksiin.

Sydämen ja aivojen kytkentäperiaate toimii perustana tutkittaessa edelleen frontaali-emättimen reittiä ja mahdollisia lisäbiomarkkereita, jotka voivat osoittaa kohteen sitoutumista. Koska vagushermo osallistuu kaikkiin parasympaattisiin toimintoihin, frontaali-emättimen reitin stimulaatiolla voi olla myös hyödyllisiä vaikutuksia muihin autonomisen hermoston toimintoihin. Ottaen huomioon masennuksen ja maha-suolikanavan oireiden ja häiriöiden, kuten funktionaalisen dyspepsian, huomattavan korkean samanaikaisen esiintyvyyden, toinen tämän ehdotuksen painopiste on stimulaatiovaikutuksissa maha-suolikanavan etu-emättimen reitillä.

Suolen ja aivojen akseli edustaa monimutkaista, kaksisuuntaista viestintäverkkoa, johon kuuluu vagushermo, joka yhdistää aivot ja maha-suolikanavan ja jolla on keskeinen rooli sekä maha-suolikanavan että psykiatristen häiriöiden patofysiologiassa. On huomattava, että noin kolmannes potilaista, joilla on toiminnallinen dyspepsia, osoittaa vähentynyttä aktiivisuutta vagaalisissa efferenteissä, jotka välittävät signaaleja aivoista suolistoon. Tämän mukaisesti transkutaanisen korvan vagushermostimulaation on osoitettu parantavan toiminnallista dyspepsiaa tehostamalla efferenttiaktiivisuutta ja mahalaukun motiliteettia elektrogastrogrammilla mitattuna. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset osoittivat, että transkraniaalinen magneettistimulaatio voi lievittää suolistohäiriöitä potilailla, joilla on toiminnallinen suolistosairaus, toinen yleinen maha-suolikanavan sairaus, jolle on ominaista dysmotiliteetti ja eritysongelmat. Nämä havainnot viittaavat siihen, että aivojen ja suoliston akselin ymmärtäminen ja siihen puuttuminen stimuloimalla etu-emättimen verkkoa tarjoaa lupaavan tien terapeuttiselle edistykselle sekä ruoansulatuskanavan että psykiatristen häiriöiden hoidossa.

Toinen mielenkiintoinen parametri frontaali-vagal-reitin tutkimiseen on sykkeen vaihtelu. Sykevaihtelu kattaa kaksi keskeistä näkökohtaa: sykkeen ja sen vaihtelevuuden, mikä kuvastaa sympaattisen ja parasympaattisen hermoston vaikutusten monimutkaista vuorovaikutusta. Lisääntynyt emättimen sävy liittyy sykkeen hidastumiseen ja lisääntyneeseen sykkeen vaihteluun, jotka ovat indikaattoreita paremmasta sopeutumiskyvystä ja stressinsietokyvystä. Samansuuntaisesti masennuspotilailla on vähentynyt sykevaihtelu. Useat tutkimukset ovat tutkineet ei-invasiivisen aivostimulaation vaikutuksia sykkeeseen ja sykkeen vaihteluun. Meta-analyysi on raportoinut, että toistuva transkraniaalinen magneettistimulaatio, jota sovelletaan prefrontaalisille alueille, vähentää tehokkaasti sykettä ja lisää sydämen sykkeen vaihtelua, ja sillä on suurempi vaikutus kallonväliseen magneettiseen stimulaatioon verrattuna transkraniaaliseen tasavirtastimulaatioon. Siksi sykevaihteluiden tallentaminen stimuloinnin aikana voisi saada arvokasta tietoa sen vaikutuksista autonomiseen säätelyyn, ja sitä voitaisiin käyttää lisätietona kohteen sitoutumisesta.

Todennäköisesti lupaavin parametri kohteen sitoutumisen välittömässä lukemisessa on pupillin laajentuminen, jonka määrittelevät iiriksen laajentajalihas (sympaattinen kontrolli) ja iiriksen sulkijalihas (parasympaattinen kontrolli). Ei-luminanssivälitteisiä muutoksia pupillien halkaisijassa on pitkään käytetty nopeana ja helposti saavutettavana autonomisen modulaation mittarina. On todisteita, jotka yhdistävät pupillien koon norepinefriiniä sisältävien hermosolujen toimintaan aivorungon ytimessä, locus coeruleuksessa. Mielenkiintoista on, että locus coeruleus näyttää liittyvän kahteen frontaali-vagal-verkoston napaan; anteriorinen cingulaattikuori ja vagushermo. Vagushermostimulaatio näyttää aktivoivan locus coeruleus noradrenergistä järjestelmää, mikä muuttaa pupillien kokoa. Tämän perusteella kohdistetulla dorsolateraalisella prefrontaalisen aivokuoren stimulaatiolla voi olla välitön vaikutus pupillin laajentumiseen, joka välittyy indusoidun vagaalisen toiminnan muutoksen välittämänä.

Elektrodermaalinen aktiivisuus on toinen potentiaalisesti hyödyllinen parametri, jota ohjaa ensisijaisesti autonominen hermosto, erityisesti sen sympaattinen haara. Elektrodermaalinen aktiivisuus vaihtelee yksilön psykofysiologisen tilan mukaan, ja sitä käytetään yleisesti emotionaalisen ja fysiologisen kiihottumisen indikaattorina. Kun dorsolateraalista prefrontaalista aivokuorta stimuloidaan, sympaattisen ulosvirtauksen muutokset voivat johtaa vaihteluihin elektrodermaalisessa aktiivisuudessa, mikä heijastaa muutoksia fysiologisessa kiihottumisessa ja autonomisessa toiminnassa. Fysiologiset vasteet antavat mahdollisuuden tarkkailla psykologisia muutoksia reaaliajassa. Siksi elektrodermaalisen toiminnan seuranta ei-invasiivisen aivostimulaation aikana saattaa tarjota arvokkaita näkemyksiä kohdistettujen hermopolkujen sitoutumisesta.