La connessione cervello-cuore-intestino (BHG-CONNECT)

Si stima che il disturbo depressivo maggiore colpisca il 5% della popolazione mondiale, il che lo rende il disturbo mentale più comune al mondo. È risaputo che è associato a un funzionamento anormale del sistema nervoso autonomo. Sintomi comunemente concomitanti come aumento della frequenza cardiaca, ridotta variabilità della frequenza cardiaca o ipomotilità gastrica suggeriscono una complessa interazione tra reti cerebrali patologiche e regolazione autonomica. In particolare, gli individui con depressione hanno una maggiore probabilità di sviluppare malattie cardiovascolari, mentre gli individui con malattie cardiovascolari hanno una maggiore probabilità di sviluppare depressione. Sintomi gastrointestinali come svuotamento gastrico ritardato, diarrea o dolore addominale si riscontrano significativamente più spesso negli individui depressi rispetto a quelli non depressi. Pertanto, una comprensione più profonda della connessione cervello-cuore-intestino è fondamentale per sviluppare strategie di trattamento più complete ed efficaci.

La teoria della rete fronto-vagale offre un quadro neuroanatomico per comprendere la comorbilità delle malattie cardiovascolari e gastrointestinali nella depressione. La teoria afferma che i principali snodi della rete depressiva, come la corteccia prefrontale dorsolaterale e il cingolato anteriore sottogengivale, si sovrappongono a strutture coinvolte nel controllo autonomo, in particolare al nervo vago. La stimolazione di queste aree utilizzando terapie di neuromodulazione come la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva, la stimolazione cerebrale profonda o la stimolazione del nervo vago è stata collegata al miglioramento dei sintomi. È interessante notare che la stimolazione del nervo vago è stata identificata anche come potenziale terapia per i disturbi cardiovascolari, come l’arresto cardiaco e l’ictus. Inoltre, studi recenti dimostrano risultati promettenti nell’applicazione della stimolazione del nervo vago auricolare transcutaneo per trattare la dispepsia funzionale, un disturbo gastrointestinale funzionale comune caratterizzato da motilità alterata, che contribuisce a sintomi quali pienezza postprandiale, sazietà precoce, dolore epigastrico e bruciore.

La corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra è il bersaglio più accessibile e più utilizzato all’interno della rete frontale-vagale per applicare la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva nel trattamento della depressione. Tuttavia, l’efficacia antidepressiva della stimolazione magnetica transcranica ripetitiva varia significativamente da individuo a individuo e può dipendere dall’esatta posizione della stimolazione. Per localizzare la corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra, i medici spesso si affidano alle misurazioni della testa, come la "regola dei 5 cm" o il "metodo Beam-F3". Mentre la "regola dei 5 cm" identifica la corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra come 5 cm anteriore all'hotspot motorio, il "metodo Beam-F3" si basa sul sistema elettroencefalografico 10-20 per tenere conto delle differenze nelle dimensioni della testa. È stato sviluppato un software per stimare la posizione dell'elettrodo F3 sulla base di alcune misurazioni della testa. Entrambi i metodi sono economici ma non sono affidabili nel localizzare il sito ottimale di stimolazione della corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra. Ancora più importante, la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva è stata concettualizzata come una terapia di rete per la depressione. Sebbene la stimolazione sia comunemente applicata alla corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra, i suoi effetti sono mediati tramite reti distribuite. Infatti, è stato dimostrato che la connettività funzionale tra la corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra e il cingolato anteriore sottogengivale predice in modo robusto la risposta antidepressiva. Più specificamente, i siti di stimolazione della corteccia prefrontale dorsolaterale con migliore efficacia clinica erano più negativamente correlati (anticorrelati) con il cingolo anteriore sottogengivale. Pertanto, la personalizzazione della stimolazione magnetica transcranica ripetitiva basata su modelli di anticorrelazione individuali è altamente raccomandata e ha acquisito importanza con la recente autorizzazione della terapia di neuromodulazione Stanford, un protocollo accelerato di stimolazione theta burst intermittente con targeting guidato dalla connettività funzionale. Tuttavia, le sfide pratiche e finanziarie limitano la fattibilità dell’utilizzo dei dati di connettività derivati ​​dalla risonanza magnetica funzionale nella pratica clinica.

Sulla base di queste considerazioni, il collaboratore degli autori e il suo gruppo hanno recentemente proposto un nuovo approccio per guidare il trattamento di stimolazione magnetica transcranica stratificata della depressione. La cosiddetta stimolazione magnetica transcranica neurocardiaca guidata richiede l’uso del monitoraggio della frequenza cardiaca durante la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva prefrontale per misurare la decelerazione della frequenza cardiaca come indice di attivazione fronto-vagale. Diversi studi sono stati in grado di replicare questo effetto sia negli individui sani che in quelli depressi. Ancora più recentemente, il metodo della stimolazione magnetica transcranica guidata da neurocardiosi si è evoluto attraverso uno studio focalizzato sul trascinamento del ritmo cardiaco in funzione del tempo del ciclo di stimolazione magnetica transcranica, il cosiddetto accoppiamento cuore-cervello. Si ipotizza che la stimolazione provochi bradicardia, mentre il successivo periodo di riposo consente la normalizzazione della frequenza cardiaca, portando ad un ritmo specifico in base ai parametri di stimolazione. L’accoppiamento cuore-cervello indotto da stimolazione magnetica transcranica ripetitiva è stato convalidato per il protocollo Dash a 10 Hz, che accorcia l’intervallo tra i treni a 11 secondi, consentendo un’erogazione più rapida dei treni di stimolazione senza perdere efficacia. In particolare, il protocollo è stato approvato nel 2016, consentendo sessioni di trattamento della depressione più convenienti con una durata ridotta di 18,75 minuti. L'accoppiamento cuore-cervello valutato durante il protocollo Dash è stato utilizzato per la selezione del sito (sinistra rispetto a destra) e per determinare quale dei due target comunemente utilizzati ("regola dei 5 cm" rispetto al "metodo Beam-F3") è più efficace, indicando che Il fascio-F3 porta ad un coinvolgimento fronto-vagale più forte. Inoltre, questo metodo consente di misurare la "soglia di eccitabilità frontale", definita come l'intensità più bassa necessaria per indurre l'accoppiamento cuore-cervello e quindi consigliata per stimolare efficacemente la corteccia prefrontale dorsolaterale. È importante sottolineare che i dati di neuroimaging supportano il ruolo sottostante del percorso prefrontale-sottogenuale che mostra il massimo accoppiamento cuore-cervello nei siti della corteccia prefrontale dorsolaterale che erano anti-correlati con il cingolo anteriore sottogenere. Pertanto, l’accoppiamento cuore-cervello indotto dalla stimolazione magnetica transcranica ripetitiva ha mostrato il potenziale di stratificare gli individui verso bersagli della corteccia prefrontale dorsolaterale con connettività cingolata anteriore subgenuale negativa e può servire come biomarcatore per il coinvolgimento del bersaglio con la stimolazione cerebrale non invasiva. Tuttavia, il protocollo di accoppiamento cuore-cervello attualmente consente solo la stratificazione tra bersagli della corteccia prefrontale dorsolaterale secondo la "regola dei 5 cm" e il "metodo Beam-F3", trascurando potenzialmente il sito di stimolazione ottimale basato sulla più forte connettività cingolata anteriore subgenuale negativa. Ciò sottolinea la necessità di incorporare obiettivi personalizzati in questo approccio.

Come alternativa economica e facilmente accessibile alla stimolazione magnetica transcranica, la stimolazione transcranica a corrente continua ad alta definizione potrebbe anche essere migliorata attraverso un targeting personalizzato tramite accoppiamento cuore-cervello. Similmente alla stimolazione transcranica a corrente continua convenzionale, la stimolazione transcranica a corrente continua ad alta definizione può facilitare o inibire l’eccitabilità neuronale nell’area target, in base alla polarità dell’elettrodo centrale rispetto agli elettrodi circostanti. Ad oggi, c’è poca conoscenza sul legame tra la stimolazione transcranica a corrente continua ad alta definizione e la funzione autonomica e la via vago-frontale. A differenza della stimolazione magnetica transcranica, la stimolazione transcranica a corrente continua non induce potenziali d'azione ma sposta il potenziale di membrana a riposo, che a sua volta influenza il modello di attivazione delle reti neuronali. Tuttavia, uno studio ha dimostrato che l’applicazione della stimolazione anodica transcranica a corrente continua ad alta definizione sulla corteccia prefrontale dorsolaterale ha indotto la modulazione della frequenza cardiaca e la variabilità della frequenza cardiaca in soggetti sani. Inoltre, è stato scoperto che la stimolazione anodica transcranica con corrente continua della corteccia prefrontale dorsolaterale sinistra migliora l’attività del nervo vago rispetto alla stimolazione fittizia. Questi risultati indicano che la stimolazione transcranica con corrente continua sulla corteccia prefrontale dorsolaterale attiva la via frontale-vagale, causando effetti paragonabili alla stimolazione magnetica transcranica. Pertanto, incorporando il protocollo di accoppiamento cuore-cervello per personalizzare il targeting della stimolazione transcranica a corrente continua ad alta definizione potrebbe portare a effetti di stimolazione più forti.

Il principio dell’accoppiamento cuore-cervello funge da base per esplorare ulteriormente il percorso frontale-vagale e potenziali biomarcatori aggiuntivi che possono indicare il coinvolgimento del target. Poiché il nervo vago è coinvolto in tutte le funzioni parasimpatiche, la stimolazione della via vago-frontale potrebbe avere effetti benefici anche su altre funzioni del sistema nervoso autonomo. Data la comorbilità particolarmente elevata di depressione e sintomi e disturbi gastrointestinali come la dispepsia funzionale, un altro focus di questa proposta si concentra sugli effetti di stimolazione sulla via frontale-vagale nel tratto gastrointestinale.

L’asse intestino-cervello rappresenta una complessa rete di comunicazione bidirezionale che comprende il nervo vago che collega il cervello e il tratto gastrointestinale e svolge un ruolo chiave nella fisiopatologia dei disturbi gastrointestinali e psichiatrici. In particolare, circa un terzo dei pazienti con dispepsia funzionale mostra una ridotta attività delle efferenze vagali, che trasmettono segnali dal cervello all’intestino. Coerentemente con ciò, è stato dimostrato che la stimolazione transcutanea del nervo vago auricolare migliora la dispepsia funzionale migliorando l’attività efferente vagale e la motilità gastrica misurata con l’elettrogastrogramma. Inoltre, recenti ricerche hanno dimostrato che la stimolazione magnetica transcranica potrebbe alleviare il disagio intestinale nei pazienti con malattia intestinale funzionale, un altro disturbo gastrointestinale comune caratterizzato da dismotilità e problemi di secrezione. Questi risultati suggeriscono che la comprensione e l’intervento sull’asse cervello-intestino stimolando la rete frontale-vagale offre un percorso promettente per progressi terapeutici nei disturbi gastrointestinali e psichiatrici.

Un altro parametro interessante per esplorare la via fronto-vagale è la variabilità della frequenza cardiaca. La variabilità della frequenza cardiaca comprende due aspetti chiave: la frequenza cardiaca e la sua variabilità, che riflette la complessa interazione tra le influenze del sistema nervoso simpatico e parasimpatico. L’aumento del tono vagale è associato alla decelerazione della frequenza cardiaca e all’elevata variabilità della frequenza cardiaca, che sono indicatori di migliore adattabilità e resilienza allo stress. In linea, i pazienti con depressione esprimono una ridotta variabilità della frequenza cardiaca. Diversi studi hanno studiato gli effetti della stimolazione cerebrale non invasiva sulla frequenza cardiaca e sulla variabilità della frequenza cardiaca. Una meta-analisi ha riportato che la stimolazione magnetica transcranica ripetitiva applicata alle aree prefrontali è efficace nel ridurre la frequenza cardiaca e aumentare la variabilità della frequenza cardiaca con effetti maggiori nella stimolazione magnetica transcranica rispetto alla stimolazione transcranica a corrente continua. Pertanto, la registrazione della variabilità della frequenza cardiaca durante la stimolazione potrebbe ricavare preziose informazioni sui suoi effetti sulla regolazione autonomica e potrebbe essere utilizzata come lettura aggiuntiva del coinvolgimento del target.

Probabilmente il parametro più promettente per una lettura immediata del coinvolgimento del target è la dilatazione della pupilla, che è definita dal muscolo dilatatore dell'iride (controllo simpatico) e dal muscolo sfintere dell'iride (controllo parasimpatico). I cambiamenti non mediati dalla luminanza nel diametro della pupilla hanno una lunga storia di utilizzo come misura rapida e di facile accesso della modulazione autonomica. Esistono prove che collegano le dimensioni della pupilla con l'attività dei neuroni contenenti norepinefrina nel nucleo locus coeruleus del tronco encefalico. È interessante notare che il locus coeruleus sembra essere associato a due snodi della rete fronto-vagale; la corteccia cingolata anteriore e il nervo vago. La stimolazione del nervo vago sembra attivare il sistema noradrenergico del locus coeruleus, che altera le dimensioni della pupilla. Sulla base di ciò, la stimolazione mirata della corteccia prefrontale dorsolaterale potrebbe avere un’influenza immediata sulla dilatazione della pupilla mediata dal cambiamento indotto dell’attività vagale.

L’attività elettrodermica è un altro parametro potenzialmente utile, che è controllato principalmente dal sistema nervoso autonomo, in particolare dal suo ramo simpatico. L'attività elettrodermica varia a seconda dello stato psicofisiologico dell'individuo ed è comunemente utilizzata come indicatore dell'eccitazione emotiva e fisiologica. Quando la corteccia prefrontale dorsolaterale viene stimolata, i cambiamenti nel deflusso simpatico potrebbero portare a variazioni nell’attività elettrodermica, riflettendo alterazioni nell’eccitazione fisiologica e nella funzione autonomica. Le risposte fisiologiche forniscono la possibilità di osservare i cambiamenti psicologici in tempo reale. Pertanto, il monitoraggio dell’attività elettrodermica durante la stimolazione cerebrale non invasiva potrebbe fornire preziose informazioni sull’impegno dei percorsi neurali mirati.