De verbinding tussen hersenen, hart en darmen (BHG-CONNECT)

Er wordt geschat dat 5% van de wereldbevolking last heeft van een ernstige depressieve stoornis, waardoor het de meest voorkomende psychische stoornis ter wereld is. Het is algemeen bekend dat het geassocieerd is met een abnormale functie van het autonome zenuwstelsel. Vaak voorkomende symptomen zoals een verhoogde hartslag, verminderde hartslagvariabiliteit of hypomotiliteit van de maag duiden op een complex samenspel van pathologische hersennetwerken en autonome regulatie. Met name hebben mensen met een depressie een grotere kans op het ontwikkelen van hart- en vaatziekten, terwijl mensen met hart- en vaatziekten een grotere kans hebben op het ontwikkelen van een depressie. Gastro-intestinale symptomen zoals vertraagde maaglediging, diarree of buikpijn worden significant vaker aangetroffen bij depressieve personen dan bij niet-depressieve personen. Daarom is een dieper begrip van de verbinding tussen hersenen en hart van cruciaal belang voor het ontwikkelen van meer omvattende en effectieve behandelstrategieën.

De frontaal-vagale netwerktheorie biedt een neuroanatomisch raamwerk voor het begrijpen van de comorbiditeit van cardiovasculaire en gastro-intestinale ziekten bij depressie. De theorie stelt dat belangrijke knooppunten van het depressienetwerk, zoals de dorsolaterale prefrontale cortex en het subgenuale anterieure cingulaat, overlappen met structuren die betrokken zijn bij autonome controle, met name de nervus vagus. Stimulatie van deze gebieden met behulp van neuromodulatietherapieën zoals repetitieve transcraniële magnetische stimulatie, diepe hersenstimulatie of nervus vagusstimulatie is in verband gebracht met symptoomverbetering. Interessant is dat nervus vagusstimulatie ook is geïdentificeerd als een potentiële therapie voor cardiovasculaire aandoeningen, zoals hartstilstand en beroerte. Bovendien tonen recente onderzoeken veelbelovende resultaten aan bij de toepassing van transcutane auriculaire nervus vagus-stimulatie voor de behandeling van functionele dyspepsie, een veel voorkomende functionele gastro-intestinale stoornis die wordt gekenmerkt door veranderde motiliteit, die bijdraagt ​​aan symptomen zoals postprandiale volheid, vroege verzadiging, epigastrische pijn en verbranding.

De linker dorsolaterale prefrontale cortex is het meest toegankelijke en meest gebruikte doelwit binnen het frontaal-vagale netwerk voor het toepassen van repetitieve transcraniële magnetische stimulatie bij de behandeling van depressie. De antidepressieve werkzaamheid van herhaalde transcraniële magnetische stimulatie varieert echter aanzienlijk van persoon tot persoon en kan afhankelijk zijn van de exacte stimulatielocatie. Om de linker dorsolaterale prefrontale cortex te lokaliseren, vertrouwen artsen vaak op hoofdmetingen, zoals de '5 cm-regel' of de 'Beam-F3-methode'. Terwijl de '5 cm-regel' de linker dorsolaterale prefrontale cortex identificeert als 5 cm vóór de motorische hotspot, is de 'Beam-F3-methode' gebaseerd op het 10-20 elektro-encefalografiesysteem om rekening te houden met verschillen in hoofdafmetingen. Er is software ontwikkeld om de positie van de F3-elektrode te schatten op basis van enkele hoofdmetingen. Beide methoden zijn kostenefficiënt, maar zijn niet betrouwbaar bij het lokaliseren van de optimale stimulatieplaats voor de linker dorsolaterale prefrontale cortex. Belangrijker nog is dat repetitieve transcraniële magnetische stimulatie is geconceptualiseerd als een depressienetwerktherapie. Hoewel stimulatie gewoonlijk wordt toegepast op de linker dorsolaterale prefrontale cortex, worden de effecten ervan gemedieerd via gedistribueerde netwerken. Er is zelfs aangetoond dat functionele connectiviteit tussen de linker dorsolaterale prefrontale cortex en het subgenuale anterieure cingulaat de respons op antidepressiva robuust voorspelt. Meer specifiek waren de stimulatieplaatsen van de dorsolaterale prefrontale cortex met betere klinische werkzaamheid negatiever gecorreleerd (anticorreleerd) met het subgenuale anterieure cingulaat. Daarom wordt herhaalde personalisatie van transcraniële magnetische stimulatie op basis van individuele anticorrelatiepatronen sterk aanbevolen en aan belang gewonnen met de recente goedkeuring van Stanford Neuromodulation Therapy, een versneld intermitterend theta burst-stimulatieprotocol met functionele connectiviteit-geleide targeting. Praktische en financiële uitdagingen beperken echter de haalbaarheid van het gebruik van functionele magnetische resonantie beeldvorming-afgeleide connectiviteitsgegevens in de klinische praktijk.

Gebaseerd op deze overwegingen hebben de medewerker van de auteur en zijn groep onlangs een nieuwe aanpak voorgesteld voor het begeleiden van de gestratificeerde transcraniële magnetische stimulatiebehandeling van depressie. De zogenaamde neurocardiaal geleide transcraniële magnetische stimulatie vereist het gebruik van hartslagmonitoring tijdens prefrontale repetitieve transcraniële magnetische stimulatie om de hartslagvertraging te meten als een index van frontale-vagale activering. Verschillende onderzoeken konden dit effect zowel bij gezonde als bij depressieve personen repliceren. Nog recenter is de methode van neurocardiaal geleide transcraniële magnetische stimulatie geëvolueerd door een onderzoek dat zich richt op de meevoering van het hartritme als functie van de cyclustijd van transcraniële magnetische stimulatie, de zogenaamde hart-hersenkoppeling. Er wordt verondersteld dat stimulatie resulteert in bradycardie, terwijl de daaropvolgende rustperiode normalisatie van de hartslag mogelijk maakt, wat leidt tot een specifiek ritme afhankelijk van de stimulatieparameters. Herhaalde transcraniële magnetische stimulatie-geïnduceerde hart-hersenkoppeling werd gevalideerd voor het 10 Hz Dash-protocol, dat het interval tussen treinen verkort tot 11 seconden, waardoor een snellere levering van stimulatietreinen mogelijk is zonder de werkzaamheid te verliezen. Met name werd het protocol in 2016 goedgekeurd, waardoor gemakkelijker behandelsessies voor depressie mogelijk werden met een kortere duur van 18,75 minuten. De tijdens het Dash-protocol beoordeelde hart-hersenkoppeling is gebruikt voor locatieselectie (links versus rechts) en om te bepalen welke van de twee veelgebruikte doelen ('5 cm-regel' versus 'Beam-F3-methode') effectiever is, wat aangeeft dat Beam-F3 leidt tot een sterkere frontale-vagale betrokkenheid. Bovendien maakt deze methode het mogelijk om de 'frontale prikkelbaarheidsdrempel' te meten, gedefinieerd als de laagste intensiteit die nodig is om hart-hersenkoppeling te induceren en daarom aanbevolen om de dorsolaterale prefrontale cortex effectief te stimuleren. Belangrijk is dat neuroimaging-gegevens de onderliggende rol ondersteunen van de prefrontale-subgenuale route, die maximale hart-hersenkoppeling laat zien op dorsolaterale prefrontale cortexplaatsen die anti-gecorreleerd waren met het subgenuale anterieure cingulaat. Herhaalde transcraniële magnetische stimulatie-geïnduceerde hart-hersenkoppeling heeft dus het potentieel aangetoond om individuen te stratificeren naar dorsolaterale prefrontale cortexdoelen met negatieve subgenuale anterieure cingulaire connectiviteit en kan dienen als een biomarker voor doelbetrokkenheid bij niet-invasieve hersenstimulatie. Het hart-hersenkoppelingsprotocol maakt momenteel echter alleen stratificatie mogelijk tussen dorsolaterale prefrontale cortexdoelen volgens de '5 cm-regel' en de 'Beam-F3-methode', waarbij mogelijk de optimale stimulatieplaats over het hoofd wordt gezien op basis van de sterkste negatieve subgenuale anterieure cingulaire connectiviteit. Dit onderstreept de noodzaak om gepersonaliseerde doelstellingen in deze aanpak op te nemen.

Als een kosteneffectief en gemakkelijk toegankelijk alternatief voor transcraniële magnetische stimulatie zou high-definition transcraniële gelijkstroomstimulatie ook kunnen worden verbeterd door middel van gepersonaliseerde targeting via hart-hersenkoppeling. Net als bij conventionele transcraniële gelijkstroomstimulatie kan transcraniële gelijkstroomstimulatie met hoge definitie de neuronale prikkelbaarheid in het doelgebied vergemakkelijken of remmen, gebaseerd op de polariteit van de middenelektrode ten opzichte van de omringende elektroden. Tot op heden is er weinig kennis over de link van high-definition transcraniële gelijkstroomstimulatie met de autonome functie en de frontale-vagale route. In tegenstelling tot transcraniële magnetische stimulatie induceert transcraniële gelijkstroomstimulatie geen actiepotentialen, maar verschuift het rustmembraanpotentiaal, wat op zijn beurt het ontstekingspatroon van de neuronale netwerken beïnvloedt. Uit een onderzoek bleek echter dat de toepassing van anodale high-definition transcraniële gelijkstroomstimulatie over de dorsolaterale prefrontale cortex modulatie van de hartslag en hartslagvariabiliteit bij gezonde proefpersonen induceerde. Bovendien bleek anodale transcraniële gelijkstroomstimulatie van de linker dorsolaterale prefrontale cortex de activiteit van de nervus vagus te verbeteren in vergelijking met schijnstimulatie. Deze bevindingen geven aan dat transcraniële gelijkstroomstimulatie over de dorsolaterale prefrontale cortex de frontale-vagale route activeert, wat effecten veroorzaakt die vergelijkbaar zijn met transcraniële magnetische stimulatie. Daarom zou het opnemen van het hart-hersenkoppelingsprotocol om high-definition transcraniële gelijkstroomstimulatietargeting te personaliseren, kunnen leiden tot sterkere stimulatie-effecten.

Het principe van hart-hersenkoppeling dient als basis voor het verder onderzoeken van de frontale-vagale route en potentiële aanvullende biomarkers die doelbetrokkenheid kunnen aangeven. Omdat de nervus vagus betrokken is bij alle parasympathische functies, kan stimulatie van de frontaal-vagale route ook gunstige effecten hebben op andere functies van het autonome zenuwstelsel. Gezien de opmerkelijk hoge comorbiditeit van depressie en gastro-intestinale symptomen en stoornissen zoals functionele dyspepsie, ligt een andere focus van dit voorstel op stimulatie-effecten op de frontaal-vagale route in het maag-darmkanaal.

De darm-hersen-as vertegenwoordigt een complex, bidirectioneel communicatienetwerk, inclusief de nervus vagus, die de hersenen en het maag-darmkanaal verbindt en een sleutelrol speelt in de pathofysiologie van zowel gastro-intestinale als psychiatrische stoornissen. Met name vertoont ongeveer een derde van de patiënten met functionele dyspepsie een verminderde activiteit in vagale efferenten, die signalen van de hersenen naar de darmen overbrengen. In overeenstemming hiermee is aangetoond dat transcutane auriculaire nervus vagus-stimulatie de functionele dyspepsie verbetert door de vagale efferente activiteit en de maagmotiliteit te verbeteren, zoals gemeten met een elektrogastrogram. Bovendien heeft recent onderzoek aangetoond dat transcraniële magnetische stimulatie darmklachten kan verlichten bij patiënten met functionele darmaandoeningen, een andere veel voorkomende gastro-intestinale aandoening die wordt gekenmerkt door dysmotiliteit en problemen met de secretie. Deze bevindingen suggereren dat het begrijpen van en ingrijpen in de hersen-darm-as door het frontaal-vagale netwerk te stimuleren een veelbelovend pad biedt voor therapeutische vooruitgang bij zowel gastro-intestinale als psychiatrische stoornissen.

Een andere interessante parameter voor het onderzoeken van de frontale-vagale route is de hartslagvariabiliteit. De hartslagvariabiliteit omvat twee belangrijke aspecten: de hartslag en de variabiliteit ervan, en weerspiegelt de complexe wisselwerking tussen de invloeden van het sympathische en parasympathische zenuwstelsel. Een verhoogde vagale tonus wordt geassocieerd met een vertraging van de hartslag en een verhoogde hartslagvariabiliteit, wat indicatoren zijn voor een beter aanpassingsvermogen en stressbestendigheid. In lijn daarmee vertonen patiënten met een depressie een verminderde hartslagvariabiliteit. Verschillende onderzoeken hebben de effecten van niet-invasieve hersenstimulatie op de hartslag en hartslagvariabiliteit onderzocht. Een meta-analyse heeft gemeld dat repetitieve transcraniële magnetische stimulatie toegepast op prefrontale gebieden effectief is bij het verlagen van de hartslag en het vergroten van de hartslagvariabiliteit, met grotere effecten bij transcraniële magnetische stimulatie in vergelijking met transcraniële gelijkstroomstimulatie. Daarom zou het registreren van de hartslagvariabiliteit tijdens het stimuleren waardevolle inzichten kunnen opleveren in de effecten ervan op de autonome regulatie en zou het kunnen worden gebruikt als een extra uitlezing van de doelbetrokkenheid.

Waarschijnlijk de meest veelbelovende parameter voor een onmiddellijke uitlezing van de doelbetrokkenheid is de pupilverwijding, die wordt gedefinieerd door de irisdilatatorspier (sympathische controle) en de irissfincterspier (parasympathische controle). Niet-luminantie-gemedieerde veranderingen in pupildiameter worden al lang gebruikt als een snelle en gemakkelijk toegankelijke maatstaf voor autonome modulatie. Er zijn aanwijzingen dat de pupilgrootte verband houdt met de activiteit van de norepinefrine-bevattende neuronen in de locus coeruleus van de hersenstamkern. Interessant is dat de locus coeruleus geassocieerd lijkt te zijn met twee knooppunten van het frontale-vagale netwerk; de voorste cingulaire cortex en de nervus vagus. Stimulatie van de nervus vagus lijkt het locus coeruleus noradrenerge systeem te activeren, waardoor de pupilgrootte verandert. Op basis hiervan zou gerichte dorsolaterale prefrontale cortexstimulatie een onmiddellijke invloed kunnen hebben op de pupilverwijding, gemedieerd door de geïnduceerde verandering van vagale activiteit.

Elektrodermale activiteit is een andere potentieel nuttige parameter, die voornamelijk wordt gecontroleerd door het autonome zenuwstelsel, met name de sympathische tak ervan. Elektrodermale activiteit varieert afhankelijk van de psychofysiologische toestand van het individu en wordt vaak gebruikt als indicator voor emotionele en fysiologische opwinding. Naarmate de dorsolaterale prefrontale cortex wordt gestimuleerd, kunnen veranderingen in de sympathische uitstroom leiden tot variaties in de elektrodermale activiteit, als gevolg van veranderingen in de fysiologische opwinding en de autonome functie. Fysiologische reacties bieden de mogelijkheid om psychologische veranderingen in realtime waar te nemen. Daarom kan het monitoren van elektrodermale activiteit tijdens niet-invasieve hersenstimulatie waardevolle inzichten opleveren in de betrokkenheid van de beoogde neurale routes.