Spojení mozek-srdce-střevo (BHG-CONNECT)

Odhaduje se, že velká depresivní porucha postihuje 5 % celosvětové populace, což z ní dělá nejčastější duševní poruchu na světě. Je dobře známo, že je spojena s abnormální funkcí autonomního nervového systému. Běžně se vyskytující symptomy, jako je zvýšená srdeční frekvence, snížená variabilita srdeční frekvence nebo hypomotilita žaludku, naznačují komplexní souhru patologických mozkových sítí a autonomní regulace. Je pozoruhodné, že jedinci s depresí čelí vyšší pravděpodobnosti rozvoje kardiovaskulárního onemocnění, zatímco jedinci s kardiovaskulárním onemocněním mají vyšší pravděpodobnost rozvoje deprese. Gastrointestinální příznaky, jako je opožděné vyprazdňování žaludku, průjem nebo bolesti břicha, se vyskytují významně častěji u depresivních než u nedepresivních jedinců. Hlubší pochopení spojení mozek, srdce a střeva je proto klíčové pro vývoj komplexnějších a účinnějších léčebných strategií.

Teorie frontální-vagální sítě nabízí neuroanatomický rámec pro pochopení komorbidity kardiovaskulárních a gastrointestinálních onemocnění u deprese. Teorie uvádí, že hlavní uzly sítě deprese, jako je dorzolaterální prefrontální kortex a subgenuální přední cingulát, se překrývají se strukturami, které se podílejí na autonomní kontrole, zejména s vagusovým nervem. Stimulace těchto oblastí pomocí neuromodulačních terapií, jako je opakovaná transkraniální magnetická stimulace, hluboká mozková stimulace nebo stimulace vagusového nervu, byla spojena se zlepšením symptomů. Je zajímavé, že stimulace vagusového nervu byla také identifikována jako potenciální terapie kardiovaskulárních poruch, jako je zástava srdce a mrtvice. Nedávné studie navíc prokazují slibné výsledky při aplikaci transkutánní stimulace ušního nervu vagus k léčbě funkční dyspepsie, běžné funkční gastrointestinální poruchy charakterizované změněnou pohyblivostí, která přispívá k symptomům, jako je postprandiální plnost, časné sytosti, bolest v epigastriu a pálení.

Levý dorzolaterální prefrontální kortex je nejdostupnějším a nejpoužívanějším cílem v rámci frontálně-vagální sítě pro aplikaci repetitivní transkraniální magnetické stimulace v léčbě deprese. Antidepresivní účinnost opakované transkraniální magnetické stimulace se však mezi jednotlivci významně liší a může záviset na přesném místě stimulace. K lokalizaci levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu lékaři často spoléhají na měření hlavy, jako je „pravidlo 5 cm“ nebo „metoda Beam-F3“. Zatímco „pravidlo 5 cm“ identifikuje levou dorzolaterální prefrontální kůru jako 5 cm před aktivním bodem motoru, metoda „Beam-F3“ je založena na systému elektroencefalografie 10-20, aby se zohlednily rozdíly v rozměrech hlavy. Software byl vyvinut pro odhad polohy elektrody F3 na základě několika měření hlavy. Obě metody jsou nákladově efektivní, ale nejsou spolehlivé při lokalizaci optimálního levého dorzolaterálního místa stimulace prefrontálního kortexu. Ještě důležitější je, že opakovaná transkraniální magnetická stimulace byla koncipována jako síťová terapie deprese. Ačkoli se stimulace běžně aplikuje na levou dorzolaterální prefrontální kůru, její účinky jsou zprostředkovány prostřednictvím distribuovaných sítí. Ve skutečnosti se ukázalo, že funkční konektivita mezi levým dorzolaterálním prefrontálním kortexem a subgenuálním předním cingulátem robustně předpovídá antidepresivní odpověď. Přesněji řečeno, dorzolaterální místa stimulace prefrontálního kortexu s lepší klinickou účinností více negativně korelovala (antikorelovala) se subgenuálním předním cingulátem. Proto je vysoce doporučována opakovaná personalizace transkraniální magnetické stimulace založená na individuálních antikorelačních vzorcích a získala na důležitosti s nedávným schválením Stanfordské neuromodulační terapie, zrychleného intermitovaného protokolu theta burst stimulace s cílením řízeným funkční konektivitou. Praktické a finanční problémy však omezují proveditelnost využití funkčních dat o připojení odvozených z magnetické rezonance v klinické praxi.

Na základě těchto úvah spolupracovník autorů a jeho skupina nedávno navrhli nový přístup k vedení stratifikované transkraniální magnetické stimulace při léčbě deprese. Takzvaná neurokardiálně řízená transkraniální magnetická stimulace vyžaduje použití monitorování srdeční frekvence během prefrontální opakované transkraniální magnetické stimulace k měření decelerace srdeční frekvence jako indexu frontálně-vagální aktivace. Několik studií dokázalo replikovat tento účinek u zdravých i u depresivních jedinců. Ještě nedávno se metoda neurokardiálně řízené transkraniální magnetické stimulace vyvinula prostřednictvím výzkumu zaměřeného na strhávání srdečního rytmu jako funkci doby cyklu transkraniální magnetické stimulace, tzv. spojení srdce-mozek. Předpokládá se, že stimulace vede k bradykardii, zatímco následná klidová fáze umožňuje normalizaci srdeční frekvence, což vede ke specifickému rytmu v závislosti na stimulačních parametrech. Opakovaná transkraniální magnetická stimulace indukovaná spojení srdce-mozek byla ověřena pro protokol 10 Hz Dash, který zkracuje interval mezi vlaky na 11 sekund, což umožňuje rychlejší dodání stimulačních vlaků bez ztráty účinnosti. Je pozoruhodné, že protokol byl vymazán v roce 2016, což umožnilo pohodlnější sezení léčby deprese se zkrácenou dobou trvání 18,75 minuty. Spojení srdce-mozek hodnocené během protokolu Dash bylo použito pro výběr místa (vlevo versus vpravo) a pro určení, který ze dvou běžně používaných cílů ("pravidlo 5 cm" versus "metoda Beam-F3") je účinnější, což naznačuje, že Paprsek-F3 vede k silnějšímu frontálně-vagálnímu postižení. Kromě toho tato metoda umožňuje měřit „prah frontální dráždivosti“, definovaný jako nejnižší intenzita potřebná k navození spojení srdce-mozek, a proto se doporučuje k účinné stimulaci dorzolaterální prefrontální kůry. Důležité je, že data neuroimagingu podporují základní roli prefrontální-subgenuální dráhy ukazující maximální spojení srdce-mozek v dorzolaterálních prefrontálních kortexových místech, která byla antikorelovaná se subgenuálním předním cingulátem. Opakovaná transkraniální magnetická stimulace indukovaná spojením srdce-mozek tedy ukázala potenciál stratifikovat jedince na dorzolaterální prefrontální kortexové cíle s negativní subgenuální přední cingulární konektivitou a může sloužit jako biomarker pro cílové zapojení s neinvazivní mozkovou stimulací. Protokol spojení srdce-mozek v současné době umožňuje pouze stratifikaci mezi dorzolaterálními prefrontálními kortexovými cíli podle „pravidla 5 cm“ a „metody Beam-F3“, přičemž potenciálně přehlíží optimální místo stimulace na základě nejsilnější negativní subgenuální přední cingulární konektivity. To podtrhuje potřebu začlenit do tohoto přístupu personalizované cíle.

Jako nákladově efektivní a snadno dostupná alternativa k transkraniální magnetické stimulaci by mohla být transkraniální stimulace stejnosměrným proudem s vysokým rozlišením také vylepšena prostřednictvím personalizovaného cílení prostřednictvím spojení srdce-mozek. Podobně jako konvenční transkraniální stimulace stejnosměrným proudem může stimulace transkraniálním stejnosměrným proudem s vysokým rozlišením usnadnit nebo inhibovat neuronální excitabilitu v cílové oblasti na základě polarity centrální elektrody ve vztahu k okolním elektrodám. Dosud je málo znalostí o vazbě transkraniální stimulace stejnosměrným proudem s vysokým rozlišením na autonomní funkci a frontálně-vagální dráhu. Na rozdíl od transkraniální magnetické stimulace, transkraniální stimulace stejnosměrným proudem neindukuje akční potenciály, ale posouvá klidový membránový potenciál, což zase ovlivňuje způsob střelby neuronových sítí. Studie však ukázala, že aplikace anodické transkraniální stimulace stejnosměrným proudem s vysokým rozlišením nad dorzolaterálním prefrontálním kortexem indukovala modulaci srdeční frekvence a variabilitu srdeční frekvence u zdravých subjektů. Navíc bylo zjištěno, že anodická transkraniální stimulace stejnosměrným proudem levého dorzolaterálního prefrontálního kortexu zvyšuje aktivitu nervu vagus ve srovnání se simulovanou stimulací. Tato zjištění naznačují, že transkraniální stimulace stejnosměrným proudem přes dorzolaterální prefrontální kortex aktivuje frontálně-vagální dráhu, což způsobuje účinky srovnatelné s transkraniální magnetickou stimulací. Proto začlenění protokolu spojení srdce-mozek k personalizaci cílení transkraniální stimulace stejnosměrným proudem s vysokým rozlišením by mohlo vést k silnějším stimulačním účinkům.

Princip spojení srdce-mozek slouží jako základ pro další zkoumání frontálně-vagové dráhy a potenciálních dalších biomarkerů, které mohou indikovat zapojení cíle. Vzhledem k tomu, že bloudivý nerv je zapojen do všech parasympatických funkcí, stimulace frontálně-vagové dráhy může mít také příznivé účinky na další funkce autonomního nervového systému. Vzhledem k pozoruhodně vysoké komorbiditě deprese a gastrointestinálních symptomů a poruch, jako je funkční dyspepsie, se další zaměření tohoto návrhu zaměřuje na stimulační účinky na frontální-vagální dráhu v gastrointestinálním traktu.

Osa střevo-mozek představuje komplexní, obousměrnou komunikační síť zahrnující bloudivý nerv, který spojuje mozek a gastrointestinální trakt a hraje klíčovou roli v patofyziologii jak gastrointestinálních, tak psychiatrických poruch. Je pozoruhodné, že přibližně jedna třetina pacientů s funkční dyspepsií vykazuje sníženou aktivitu vagových eferentů, které přenášejí signály z mozku do střeva. V souladu s tím se ukázalo, že transkutánní stimulace ušního nervu vagus zlepšuje funkční dyspepsii zvýšením eferentní aktivity vagu a motility žaludku, jak bylo měřeno pomocí elektrogastrogramu. Nedávný výzkum navíc prokázal, že transkraniální magnetická stimulace by mohla zmírnit střevní nepohodlí u pacientů s funkčním onemocněním střev, další běžnou gastrointestinální poruchou charakterizovanou dysmotilitou a problémy se sekrecí. Tato zjištění naznačují, že porozumění a zasahování do osy mozek-střevo stimulací frontální-vagální sítě nabízí slibnou cestu pro terapeutický pokrok u gastrointestinálních i psychiatrických poruch.

Dalším zajímavým parametrem pro zkoumání frontálně-vagální dráhy je variabilita srdeční frekvence. Variabilita srdeční frekvence zahrnuje dva klíčové aspekty: srdeční frekvenci a její variabilitu, která odráží komplexní souhru mezi vlivy sympatického a parasympatického nervového systému. Zvýšený vagový tonus je spojen se zpomalením srdeční frekvence a zvýšenou variabilitou srdeční frekvence, což jsou indikátory lepší adaptability a odolnosti vůči stresu. V souladu s tím pacienti s depresí vyjadřují sníženou variabilitu srdeční frekvence. Několik studií zkoumalo účinky neinvazivní mozkové stimulace na srdeční frekvenci a variabilitu srdeční frekvence. Metaanalýza uvádí, že opakovaná transkraniální magnetická stimulace aplikovaná na prefrontální oblasti je účinná při snižování srdeční frekvence a zvyšování variability srdeční frekvence s většími účinky u transkraniální magnetické stimulace ve srovnání s transkraniální stimulací stejnosměrným proudem. Zaznamenání variability srdeční frekvence při stimulaci by proto mohlo získat cenné poznatky o jejích účincích na autonomní regulaci a mohlo by být použito jako další odečet cílového zapojení.

Pravděpodobně nejslibnějším parametrem pro okamžitý odečet záběru cíle je dilatace zornice, která je definována dilatačním svalem duhovky (kontrola sympatiku) a svalem svěrače duhovky (parasympatická kontrola). Změny průměru zornice nezprostředkované jasem mají dlouhou historii používání jako rychlé a snadno dostupné měřítko autonomní modulace. Existují důkazy spojující velikost zornice s aktivitou neuronů obsahujících norepinefrin v nucleus coeruleus mozkového kmene. Zajímavé je, že locus coeruleus se zdá být spojen se dvěma uzly frontálně-vagální sítě; přední cingulární kůra a nervus vagus. Zdá se, že stimulace vagusového nervu aktivuje noradrenergní systém locus coeruleus, který mění velikost zornice. Na základě toho může mít cílená dorzolaterální stimulace prefrontálního kortexu okamžitý vliv na dilataci zornice zprostředkovanou indukovanou změnou vagové aktivity.

Elektrodermální aktivita je dalším potenciálně užitečným parametrem, který je primárně řízen autonomním nervovým systémem, zejména jeho sympatickou větví. Elektrodermální aktivita se liší v závislosti na psychofyziologickém stavu jedince a běžně se používá jako indikátor emočního a fyziologického vzrušení. Protože je stimulován dorzolaterální prefrontální kortex, změny v odtoku sympatiku by mohly vést k variacím elektrodermální aktivity, což odráží změny ve fyziologickém vzrušení a autonomní funkci. Fyziologické reakce poskytují možnost pozorovat psychické změny v reálném čase. Proto monitorování elektrodermální aktivity během neinvazivní mozkové stimulace může poskytnout cenné poznatky o zapojení cílených nervových drah.