A conexão cérebro-coração-intestino (BHG-CONNECT)

Estima-se que o Transtorno Depressivo Maior afete 5% da população global, o que o torna o transtorno mental mais comum no mundo. Está bem estabelecido que está associado à função anormal do sistema nervoso autônomo. Sintomas comumente concomitantes, como aumento da frequência cardíaca, redução da variabilidade da frequência cardíaca ou hipomotilidade gástrica, sugerem uma interação complexa de redes cerebrais patológicas e regulação autonômica. Notavelmente, os indivíduos com depressão enfrentam uma maior probabilidade de desenvolver doenças cardiovasculares, enquanto os indivíduos com doenças cardiovasculares têm uma maior probabilidade de desenvolver depressão. Sintomas gastrointestinais, como retardo no esvaziamento gástrico, diarreia ou dor abdominal, são encontrados significativamente mais frequentemente em indivíduos deprimidos em comparação com indivíduos não deprimidos. Portanto, uma compreensão mais profunda da conexão cérebro-coração-intestino é crucial para o desenvolvimento de estratégias de tratamento mais abrangentes e eficazes.

A teoria da rede frontal-vagal oferece uma estrutura neuroanatômica para a compreensão da comorbidade de doenças cardiovasculares e gastrointestinais na depressão. A teoria afirma que os principais centros da rede de depressão, como o córtex pré-frontal dorsolateral e o cingulado anterior subgenual, se sobrepõem a estruturas que estão envolvidas no controle autonômico, particularmente o nervo vago. A estimulação dessas áreas usando terapias de neuromodulação, como estimulação magnética transcraniana repetitiva, estimulação cerebral profunda ou estimulação do nervo vago, tem sido associada à melhora dos sintomas. Curiosamente, a estimulação do nervo vago também foi identificada como uma terapia potencial para doenças cardiovasculares, como parada cardíaca e acidente vascular cerebral. Além disso, estudos recentes demonstram resultados promissores na aplicação da estimulação transcutânea do nervo vago auricular para tratar a dispepsia funcional, um distúrbio gastrointestinal funcional comum caracterizado por alteração da motilidade, que contribui para sintomas como plenitude pós-prandial, saciedade precoce, dor epigástrica e queimação.

O córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo é o alvo mais acessível e mais utilizado dentro da rede frontal-vagal para aplicação de estimulação magnética transcraniana repetitiva no tratamento da depressão. No entanto, a eficácia antidepressiva da estimulação magnética transcraniana repetitiva varia significativamente entre os indivíduos e pode depender do local exato da estimulação. Para localizar o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo, os médicos geralmente contam com medidas da cabeça, como a 'regra dos 5 cm' ou o 'método Beam-F3'. Enquanto a 'regra dos 5 cm' identifica o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo como sendo 5 cm anterior ao hotspot motor, o 'método Beam-F3' é baseado no sistema de eletroencefalografia 10-20 para explicar as diferenças nas dimensões da cabeça. O software foi desenvolvido para estimar a posição do eletrodo F3 com base em algumas medições da cabeça. Ambos os métodos são econômicos, mas não são confiáveis ​​na localização do local ideal de estimulação do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo. Mais importante ainda, a estimulação magnética transcraniana repetitiva foi conceituada como uma terapia de rede de depressão. Embora a estimulação seja comumente aplicada ao córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo, seus efeitos são mediados por redes distribuídas. Na verdade, foi demonstrado que a conectividade funcional entre o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo e o cingulado anterior subgenual prediz de forma robusta a resposta antidepressiva. Mais especificamente, os locais de estimulação do córtex pré-frontal dorsolateral com melhor eficácia clínica foram mais correlacionados negativamente (anticorrelacionados) com o cingulado anterior subgenual. Portanto, a personalização da estimulação magnética transcraniana repetitiva com base em padrões de anticorrelação individuais é altamente recomendada e ganhou importância com a recente liberação da Terapia de Neuromodulação de Stanford, um protocolo acelerado de estimulação de explosão teta intermitente com direcionamento guiado por conectividade funcional. No entanto, desafios práticos e financeiros restringem a viabilidade da utilização de dados de conectividade derivados de imagens de ressonância magnética funcional na prática clínica.

Com base nessas considerações, o colaborador dos autores e seu grupo propuseram recentemente uma nova abordagem para orientar o tratamento da depressão com estimulação magnética transcraniana estratificada. A chamada estimulação magnética transcraniana guiada por neurocardíaco requer o uso de monitoramento da frequência cardíaca durante a estimulação magnética transcraniana repetitiva pré-frontal para medir a desaceleração da frequência cardíaca como um índice de ativação frontal-vagal. Vários estudos foram capazes de replicar esse efeito em indivíduos saudáveis ​​e também em indivíduos deprimidos. Ainda mais recentemente, o método de estimulação magnética transcraniana guiada por neurocardíaco evoluiu através de uma investigação focada no arrastamento do ritmo cardíaco em função do tempo do ciclo de estimulação magnética transcraniana, o chamado acoplamento coração-cérebro. Supõe-se que a estimulação resulte em bradicardia, enquanto o período de descanso subsequente permite a normalização da frequência cardíaca, levando a um ritmo específico dependendo dos parâmetros de estimulação. O acoplamento coração-cérebro induzido por estimulação magnética transcraniana repetitiva foi validado para o protocolo Dash de 10 Hz, que encurta o intervalo entre trens para 11 segundos, permitindo uma entrega mais rápida de trens de estimulação sem perder eficácia. Notavelmente, o protocolo foi liberado em 2016, permitindo sessões de tratamento da depressão mais convenientes com duração reduzida de 18,75 minutos. O acoplamento coração-cérebro avaliado durante o protocolo Dash tem sido usado para seleção de locais (esquerda versus direita) e para determinar qual dos dois alvos comumente usados ​​('regra dos 5 cm' versus 'método Beam-F3') é mais eficaz, indicando que Beam-F3 leva a um envolvimento frontal-vagal mais forte. Além disso, este método permite medir o “limiar de excitabilidade frontal”, definido como a intensidade mais baixa necessária para induzir o acoplamento coração-cérebro e, portanto, recomendado para estimular eficazmente o córtex pré-frontal dorsolateral. É importante ressaltar que os dados de neuroimagem apoiam o papel subjacente da via pré-frontal-subgenual, mostrando o acoplamento máximo coração-cérebro em locais do córtex pré-frontal dorsolateral que foram anti-correlacionados com o cingulado anterior subgenual. Assim, o acoplamento coração-cérebro induzido por estimulação magnética transcraniana repetitiva mostrou o potencial de estratificar indivíduos para alvos do córtex pré-frontal dorsolateral com conectividade cingulada anterior subgenual negativa e pode servir como um biomarcador para o envolvimento do alvo com estimulação cerebral não invasiva. No entanto, o protocolo de acoplamento coração-cérebro atualmente permite apenas a estratificação entre alvos do córtex pré-frontal dorsolateral de acordo com a 'regra dos 5 cm' e o 'método Beam-F3', potencialmente negligenciando o local de estimulação ideal com base na conectividade cingulada anterior subgenual negativa mais forte. Isto sublinha a necessidade de incorporar metas personalizadas nesta abordagem.

Como uma alternativa econômica e facilmente acessível à estimulação magnética transcraniana, a estimulação transcraniana por corrente contínua de alta definição também poderia ser aprimorada por meio de direcionamento personalizado por meio do acoplamento coração-cérebro. Semelhante à estimulação transcraniana convencional por corrente contínua, a estimulação transcraniana por corrente contínua de alta definição pode facilitar ou inibir a excitabilidade neuronal na área alvo, com base na polaridade do eletrodo central em relação aos eletrodos circundantes. Até o momento, há pouco conhecimento sobre a ligação da estimulação transcraniana por corrente contínua de alta definição com a função autonômica e a via frontal-vagal. Em contraste com a estimulação magnética transcraniana, a estimulação transcraniana por corrente contínua não induz potenciais de ação, mas altera o potencial de membrana em repouso, o que por sua vez influencia o padrão de disparo das redes neuronais. No entanto, um estudo mostrou que a aplicação de estimulação anódica transcraniana por corrente contínua de alta definição sobre o córtex pré-frontal dorsolateral induziu modulação da frequência cardíaca e variabilidade da frequência cardíaca em indivíduos saudáveis. Além disso, descobriu-se que a estimulação anódica transcraniana por corrente contínua do córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo aumenta a atividade do nervo vago em comparação com a estimulação simulada. Esses achados indicam que a estimulação transcraniana por corrente contínua sobre o córtex pré-frontal dorsolateral ativa a via frontal-vagal, causando efeitos comparáveis ​​à estimulação magnética transcraniana. Portanto, incorporar o protocolo de acoplamento coração-cérebro para personalizar o direcionamento da estimulação transcraniana por corrente contínua de alta definição pode levar a efeitos de estimulação mais fortes.

O princípio do acoplamento coração-cérebro serve como base para explorar ainda mais a via frontal-vagal e potenciais biomarcadores adicionais que podem indicar o envolvimento do alvo. Como o nervo vago está envolvido em todas as funções parassimpáticas, a estimulação da via frontal-vagal também pode ter efeitos benéficos em outras funções do sistema nervoso autônomo. Dada a comorbidade notavelmente alta de depressão e sintomas e distúrbios gastrointestinais, como dispepsia funcional, outro foco desta proposta está nos efeitos de estimulação na via frontal-vagal no trato gastrointestinal.

O eixo intestino-cérebro representa uma rede de comunicação complexa e bidirecional, incluindo o nervo vago que conecta o cérebro e o trato gastrointestinal e desempenha um papel fundamental na fisiopatologia de distúrbios gastrointestinais e psiquiátricos. Notavelmente, aproximadamente um terço dos pacientes com dispepsia funcional apresentam diminuição da atividade nos eferentes vagais, que transmitem sinais do cérebro para o intestino. Consistente com isso, foi demonstrado que a estimulação transcutânea do nervo vago auricular melhora a dispepsia funcional, aumentando a atividade eferente vagal e a motilidade gástrica, conforme medido com eletrogastrograma. Além disso, pesquisas recentes demonstraram que a estimulação magnética transcraniana pode aliviar o desconforto intestinal em pacientes com doença intestinal funcional, outro distúrbio gastrointestinal comum caracterizado por dismotilidade e problemas de secreção. Estas descobertas sugerem que a compreensão e intervenção no eixo cérebro-intestino através da estimulação da rede frontal-vagal oferece um caminho promissor para avanços terapêuticos em distúrbios gastrointestinais e psiquiátricos.

Outro parâmetro interessante para explorar a via frontal-vagal é a variabilidade da frequência cardíaca. A variabilidade da frequência cardíaca abrange dois aspectos principais: a frequência cardíaca e sua variabilidade, refletindo a complexa interação entre as influências do sistema nervoso simpático e parassimpático. O aumento do tônus ​​vagal está associado à desaceleração da frequência cardíaca e ao aumento da variabilidade da frequência cardíaca, que são indicadores de melhor adaptabilidade e resiliência ao estresse. Em consonância, pacientes com depressão expressam uma variabilidade reduzida da frequência cardíaca. Vários estudos investigaram os efeitos da estimulação cerebral não invasiva na frequência cardíaca e na variabilidade da frequência cardíaca. Uma meta-análise relatou que a estimulação magnética transcraniana repetitiva aplicada às áreas pré-frontais é eficaz na diminuição da frequência cardíaca e no aumento da variabilidade da frequência cardíaca, com efeitos maiores na estimulação magnética transcraniana em comparação com a estimulação transcraniana por corrente contínua. Portanto, registrar a variabilidade da frequência cardíaca durante a estimulação poderia obter informações valiosas sobre seus efeitos na regulação autonômica e poderia ser usado como uma leitura adicional do envolvimento do alvo.

Provavelmente, o parâmetro mais promissor para uma leitura imediata do envolvimento do alvo é a dilatação da pupila, que é definida pelo músculo dilatador da íris (controle simpático) e pelo músculo esfíncter da íris (controle parassimpático). Alterações não mediadas pela luminância no diâmetro da pupila têm uma longa história de utilização como uma medida de modulação autonômica rápida e de fácil acesso. Há evidências que conectam o tamanho da pupila com a atividade dos neurônios contendo norepinefrina no núcleo locus coeruleus do tronco cerebral. Curiosamente, o locus coeruleus parece estar associado a dois centros da rede frontal-vagal; o córtex cingulado anterior e o nervo vago. A estimulação do nervo vago parece ativar o sistema noradrenérgico do locus coeruleus, que altera o tamanho da pupila. Com base nisso, a estimulação direcionada do córtex pré-frontal dorsolateral pode ter uma influência instantânea na dilatação da pupila mediada pela mudança induzida na atividade vagal.

A atividade eletrodérmica é outro parâmetro potencialmente útil, que é controlado principalmente pelo sistema nervoso autônomo, particularmente pelo seu ramo simpático. A atividade eletrodérmica varia dependendo do estado psicofisiológico do indivíduo e é comumente usada como um indicador de excitação emocional e fisiológica. À medida que o córtex pré-frontal dorsolateral é estimulado, alterações no fluxo simpático podem levar a variações na atividade eletrodérmica, refletindo alterações na excitação fisiológica e na função autonômica. As respostas fisiológicas oferecem a possibilidade de observar mudanças psicológicas em tempo real. Portanto, o monitoramento da atividade eletrodérmica durante a estimulação cerebral não invasiva pode fornecer informações valiosas sobre o envolvimento das vias neurais alvo.