La conexión cerebro-corazón-intestino (BHG-CONNECT)

Se estima que el trastorno depresivo mayor afecta al 5% de la población mundial, lo que lo convierte en el trastorno mental más común en el mundo. Está bien establecido que está asociado con una función anormal del sistema nervioso autónomo. Los síntomas comúnmente concurrentes, como aumento de la frecuencia cardíaca, reducción de la variabilidad de la frecuencia cardíaca o hipomotilidad gástrica, sugieren una interacción compleja de redes cerebrales patológicas y regulación autónoma. En particular, las personas con depresión enfrentan una mayor probabilidad de desarrollar enfermedades cardiovasculares, mientras que las personas con enfermedades cardiovasculares tienen una mayor probabilidad de desarrollar depresión. Los síntomas gastrointestinales, como retraso en el vaciado gástrico, diarrea o dolor abdominal, se encuentran con mucha más frecuencia en personas deprimidas que en personas no deprimidas. Por lo tanto, una comprensión más profunda de la conexión cerebro-corazón-intestino es crucial para desarrollar estrategias de tratamiento más integrales y efectivas.

La teoría de la red frontal-vagal ofrece un marco neuroanatómico para comprender la comorbilidad de las enfermedades cardiovasculares y gastrointestinales en la depresión. La teoría afirma que los principales centros de la red de depresión, como la corteza prefrontal dorsolateral y el cingulado anterior subgenual, se superponen con estructuras que participan en el control autónomo, en particular el nervio vago. La estimulación de estas áreas mediante terapias de neuromodulación, como la estimulación magnética transcraneal repetitiva, la estimulación cerebral profunda o la estimulación del nervio vago, se ha relacionado con la mejora de los síntomas. Curiosamente, la estimulación del nervio vago también se ha identificado como una terapia potencial para trastornos cardiovasculares, como el paro cardíaco y el accidente cerebrovascular. Además, estudios recientes demuestran resultados prometedores en la aplicación de estimulación transcutánea del nervio vago auricular para tratar la dispepsia funcional, un trastorno gastrointestinal funcional común caracterizado por una motilidad alterada, que contribuye a síntomas como plenitud posprandial, saciedad temprana, dolor epigástrico y ardor.

La corteza prefrontal dorsolateral izquierda es el objetivo más accesible y más utilizado dentro de la red frontal-vagal para aplicar estimulación magnética transcraneal repetitiva en el tratamiento de la depresión. Sin embargo, la eficacia antidepresiva de la estimulación magnética transcraneal repetitiva varía significativamente entre individuos y puede depender de la ubicación exacta de la estimulación. Para localizar la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, los médicos suelen confiar en mediciones de la cabeza, como la "regla de los 5 cm" o el "método Beam-F3". Mientras que la "regla de los 5 cm" identifica la corteza prefrontal dorsolateral izquierda como 5 cm anterior al punto de acceso motor, el "método Beam-F3" se basa en el sistema de electroencefalografía 10-20 para tener en cuenta las diferencias en las dimensiones de la cabeza. Se ha desarrollado un software para estimar la posición del electrodo F3 basándose en algunas mediciones de la cabeza. Ambos métodos son rentables pero no fiables para localizar el sitio óptimo de estimulación de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda. Más importante aún, la estimulación magnética transcraneal repetitiva se ha conceptualizado como una terapia en red para la depresión. Aunque la estimulación se aplica comúnmente a la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, sus efectos están mediados por redes distribuidas. De hecho, se ha demostrado que la conectividad funcional entre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda y el cingulado anterior subgenual predice sólidamente la respuesta antidepresiva. Más específicamente, los sitios de estimulación de la corteza prefrontal dorsolateral con mejor eficacia clínica tuvieron una correlación más negativa (anticorrelación) con el cingulado anterior subgenual. Por lo tanto, la personalización de la estimulación magnética transcraneal repetitiva basada en patrones de anticorrelación individuales es altamente recomendable y ganó importancia con la reciente aprobación de la Terapia de Neuromodulación de Stanford, un protocolo de estimulación de ráfaga theta intermitente acelerada con orientación guiada por conectividad funcional. Sin embargo, los desafíos prácticos y financieros limitan la viabilidad de utilizar datos de conectividad derivados de imágenes de resonancia magnética funcional en la práctica clínica.

Con base en estas consideraciones, el colaborador de los autores y su grupo propusieron recientemente un enfoque novedoso para guiar el tratamiento de la depresión con estimulación magnética transcraneal estratificada. La llamada estimulación magnética transcraneal guiada por neurocardio requiere el uso de monitorización de la frecuencia cardíaca durante la estimulación magnética transcraneal repetitiva prefrontal para medir la desaceleración de la frecuencia cardíaca como un índice de activación frontal-vagal. Varios estudios pudieron replicar este efecto tanto en personas sanas como en personas deprimidas. Incluso más recientemente, el método de estimulación magnética transcraneal guiada por neurocardio evolucionó a través de una investigación centrada en el arrastre del ritmo cardíaco en función del tiempo del ciclo de estimulación magnética transcraneal, el llamado acoplamiento corazón-cerebro. Se plantea la hipótesis de que la estimulación produce bradicardia, mientras que el período de descanso posterior permite la normalización de la frecuencia cardíaca, lo que lleva a un ritmo específico que depende de los parámetros de estimulación. El acoplamiento corazón-cerebro inducido por estimulación magnética transcraneal repetitiva se validó para el protocolo Dash de 10 Hz, que acorta el intervalo entre trenes a 11 segundos, lo que permite una entrega más rápida de trenes de estimulación sin perder eficacia. En particular, el protocolo se aprobó en 2016, lo que permitió sesiones de tratamiento de la depresión más convenientes con una duración reducida de 18,75 minutos. El acoplamiento corazón-cerebro evaluado durante el protocolo Dash se ha utilizado para seleccionar el sitio (izquierda versus derecha) y para determinar cuál de los dos objetivos comúnmente utilizados ('regla de los 5 cm' versus 'método Beam-F3') es más efectivo, lo que indica que Beam-F3 conduce a una afectación frontal-vagal más fuerte. Además, este método permite medir el "umbral de excitabilidad frontal", definido como la intensidad más baja necesaria para inducir el acoplamiento corazón-cerebro y, por tanto, recomendado para estimular eficazmente la corteza prefrontal dorsolateral. Es importante destacar que los datos de neuroimagen respaldan el papel subyacente de la vía prefrontal-subgenual que muestra un acoplamiento máximo entre el corazón y el cerebro en los sitios de la corteza prefrontal dorsolateral que estaban anticorrelacionados con el cingulado anterior subgenual. Por lo tanto, el acoplamiento corazón-cerebro inducido por estimulación magnética transcraneal repetitiva ha demostrado el potencial de estratificar a los individuos en objetivos de la corteza prefrontal dorsolateral con conectividad cingulada anterior subgenual negativa y puede servir como biomarcador para el compromiso del objetivo con estimulación cerebral no invasiva. Sin embargo, el protocolo de acoplamiento corazón-cerebro actualmente solo permite la estratificación entre objetivos de la corteza prefrontal dorsolateral de acuerdo con la "regla de los 5 cm" y el "método Beam-F3", lo que potencialmente pasa por alto el sitio de estimulación óptimo basado en la conectividad cingulada anterior subgenual negativa más fuerte. Esto subraya la necesidad de incorporar objetivos personalizados en este enfoque.

Como alternativa rentable y de fácil acceso a la estimulación magnética transcraneal, la estimulación transcraneal de corriente directa de alta definición también podría mejorarse mediante una orientación personalizada mediante el acoplamiento corazón-cerebro. De manera similar a la estimulación transcraneal de corriente directa convencional, la estimulación transcraneal de corriente directa de alta definición puede facilitar o inhibir la excitabilidad neuronal en el área objetivo, según la polaridad del electrodo central en relación con los electrodos circundantes. Hasta la fecha, hay poco conocimiento sobre el vínculo de la estimulación transcraneal de corriente directa de alta definición con la función autónoma y la vía frontal-vagal. A diferencia de la estimulación magnética transcraneal, la estimulación transcraneal con corriente continua no induce potenciales de acción, sino que desplaza el potencial de membrana en reposo, lo que a su vez influye en el patrón de activación de las redes neuronales. Sin embargo, un estudio demostró que la aplicación de estimulación anódica de corriente directa transcraneal de alta definición sobre la corteza prefrontal dorsolateral indujo la modulación de la frecuencia cardíaca y la variabilidad de la frecuencia cardíaca en sujetos sanos. Además, se descubrió que la estimulación anódica transcraneal con corriente directa de la corteza prefrontal dorsolateral izquierda mejora la actividad del nervio vago en comparación con la estimulación simulada. Estos hallazgos indican que la estimulación transcraneal con corriente directa sobre la corteza prefrontal dorsolateral activa la vía frontal-vagal, provocando efectos comparables a la estimulación magnética transcraneal. Por lo tanto, la incorporación del protocolo de acoplamiento corazón-cerebro para personalizar la estimulación transcraneal de corriente directa de alta definición podría conducir a efectos de estimulación más fuertes.

El principio de acoplamiento corazón-cerebro sirve como base para explorar más a fondo la vía frontal-vagal y posibles biomarcadores adicionales que puedan indicar la participación del objetivo. Dado que el nervio vago participa en todas las funciones parasimpáticas, la estimulación de la vía frontal-vagal también podría tener efectos beneficiosos sobre otras funciones del sistema nervioso autónomo. Dada la notablemente alta comorbilidad de la depresión y los síntomas y trastornos gastrointestinales como la dispepsia funcional, otro enfoque de esta propuesta radica en los efectos de estimulación en la vía frontal-vagal en el tracto gastrointestinal.

El eje intestino-cerebro representa una red de comunicación bidireccional compleja que incluye el nervio vago que conecta el cerebro y el tracto gastrointestinal y desempeña un papel clave en la fisiopatología de los trastornos gastrointestinales y psiquiátricos. En particular, aproximadamente un tercio de los pacientes con dispepsia funcional muestran una actividad disminuida en los eferentes vagales, que transmiten señales desde el cerebro al intestino. De acuerdo con esto, se ha demostrado que la estimulación transcutánea del nervio vago auricular mejora la dispepsia funcional al mejorar la actividad eferente vagal y la motilidad gástrica medida con electrogastrograma. Además, una investigación reciente demostró que la estimulación magnética transcraneal podría aliviar el malestar intestinal en pacientes con enfermedad intestinal funcional, otro trastorno gastrointestinal común caracterizado por problemas de motilidad y secreción. Estos hallazgos sugieren que comprender e intervenir en el eje cerebro-intestino mediante la estimulación de la red frontal-vagal ofrece una vía prometedora para avances terapéuticos en trastornos gastrointestinales y psiquiátricos.

Otro parámetro interesante para explorar la vía frontal-vagal es la variabilidad de la frecuencia cardíaca. La variabilidad de la frecuencia cardíaca abarca dos aspectos clave: la frecuencia cardíaca y su variabilidad, lo que refleja la compleja interacción entre las influencias del sistema nervioso simpático y parasimpático. El aumento del tono vagal se asocia con una desaceleración de la frecuencia cardíaca y una mayor variabilidad de la frecuencia cardíaca, que son indicadores de una mejor adaptabilidad y resistencia al estrés. En línea, los pacientes con depresión expresan una variabilidad reducida de la frecuencia cardíaca. Varios estudios han investigado los efectos de la estimulación cerebral no invasiva sobre la frecuencia cardíaca y la variabilidad de la misma. Un metanálisis ha informado que la estimulación magnética transcraneal repetitiva aplicada a las áreas prefrontales es efectiva para disminuir la frecuencia cardíaca y aumentar la variabilidad de la frecuencia cardíaca con mayores efectos en la estimulación magnética transcraneal en comparación con la estimulación transcraneal de corriente directa. Por lo tanto, registrar la variabilidad de la frecuencia cardíaca mientras se estimula podría obtener información valiosa sobre sus efectos en la regulación autónoma y podría usarse como una lectura adicional del compromiso objetivo.

Probablemente el parámetro más prometedor para una lectura inmediata del compromiso del objetivo es la dilatación de la pupila, que está definida por el músculo dilatador del iris (control simpático) y el músculo del esfínter del iris (control parasimpático). Los cambios en el diámetro de la pupila no mediados por la luminancia tienen una larga historia de utilización como una medida de modulación autónoma rápida y de fácil acceso. Hay evidencia que conecta el tamaño de la pupila con la actividad de las neuronas que contienen norepinefrina en el locus coeruleus del núcleo del tronco encefálico. Curiosamente, el locus coeruleus parece estar asociado con dos centros de la red frontal-vagal; la corteza cingulada anterior y el nervio vago. La estimulación del nervio vago parece activar el sistema noradrenérgico del locus coeruleus, que altera el tamaño de la pupila. En base a esto, la estimulación dirigida de la corteza prefrontal dorsolateral podría tener una influencia instantánea en la dilatación de la pupila mediada por el cambio inducido de la actividad vagal.

La actividad electrodérmica es otro parámetro potencialmente útil, que está controlado principalmente por el sistema nervioso autónomo, en particular su rama simpática. La actividad electrodérmica varía según el estado psicofisiológico del individuo y se utiliza comúnmente como indicador de excitación emocional y fisiológica. A medida que se estimula la corteza prefrontal dorsolateral, los cambios en el flujo simpático podrían provocar variaciones en la actividad electrodérmica, lo que refleja alteraciones en la excitación fisiológica y la función autónoma. Las respuestas fisiológicas brindan la posibilidad de observar cambios psicológicos en tiempo real. Por lo tanto, monitorear la actividad electrodérmica durante la estimulación cerebral no invasiva podría proporcionar información valiosa sobre la participación de las vías neuronales objetivo.