Связь мозга, сердца и кишечника (BHG-CONNECT)

По оценкам, от большого депрессивного расстройства страдают 5% населения планеты, что делает его самым распространенным психическим расстройством в мире. Хорошо известно, что это связано с нарушением функции вегетативной нервной системы. Часто встречающиеся сопутствующие симптомы, такие как увеличение частоты сердечных сокращений, снижение вариабельности сердечного ритма или гипомоторика желудка, предполагают сложное взаимодействие патологических сетей головного мозга и вегетативной регуляции. Примечательно, что люди с депрессией сталкиваются с более высокой вероятностью развития сердечно-сосудистых заболеваний, тогда как люди с сердечно-сосудистыми заболеваниями имеют более высокую вероятность развития депрессии. Желудочно-кишечные симптомы, такие как задержка опорожнения желудка, диарея или боль в животе, встречаются значительно чаще у людей с депрессией по сравнению с лицами, не страдающими депрессией. Поэтому более глубокое понимание связи мозга, сердца и кишечника имеет решающее значение для разработки более комплексных и эффективных стратегий лечения.

Теория лобно-вагальной сети предлагает нейроанатомическую основу для понимания коморбидности сердечно-сосудистых и желудочно-кишечных заболеваний при депрессии. Теория утверждает, что основные центры депрессивной сети, такие как дорсолатеральная префронтальная кора и субгенуальная передняя поясная извилина, перекрываются со структурами, которые участвуют в автономном контроле, особенно с блуждающим нервом. Стимуляция этих областей с помощью нейромодуляционной терапии, такой как повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция, глубокая стимуляция мозга или стимуляция блуждающего нерва, связана с улучшением симптомов. Интересно, что стимуляция блуждающего нерва также рассматривается как потенциальная терапия сердечно-сосудистых заболеваний, таких как остановка сердца и инсульт. Кроме того, недавние исследования демонстрируют многообещающие результаты применения чрескожной стимуляции аурикулярного блуждающего нерва для лечения функциональной диспепсии, распространенного функционального расстройства желудочно-кишечного тракта, характеризующегося нарушением моторики, которое способствует появлению таких симптомов, как постпрандиальная полнота, раннее насыщение, боль в эпигастрии и жжение.

Левая дорсолатеральная префронтальная кора является наиболее доступной и наиболее часто используемой мишенью в лобно-вагальной сети для применения повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции при лечении депрессии. Однако антидепрессивная эффективность повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции значительно варьируется у разных людей и может зависеть от точного места стимуляции. Чтобы локализовать левую дорсолатеральную префронтальную кору, врачи часто полагаются на измерения головы, такие как «правило 5 см» или «метод Beam-F3». В то время как «правило 5 см» определяет левую дорсолатеральную префронтальную кору как расположенную на 5 см впереди двигательной горячей точки, «метод Beam-F3» основан на системе электроэнцефалографии 10-20 для учета различий в размерах головы. Было разработано программное обеспечение для оценки положения электрода F3 на основе нескольких измерений головы. Оба метода экономически эффективны, но ненадежны в определении оптимального места стимуляции левой дорсолатеральной префронтальной коры. Что еще более важно, повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция была концептуализирована как сетевая терапия депрессии. Хотя стимуляция обычно применяется к левой дорсолатеральной префронтальной коре, ее эффекты опосредуются через распределенные сети. Фактически было показано, что функциональная связь между левой дорсолатеральной префронтальной корой и субгенуальной передней поясной извилиной является надежным предиктором реакции на антидепрессанты. Более конкретно, участки стимуляции дорсолатеральной префронтальной коры с лучшей клинической эффективностью были более отрицательно коррелированы (антикоррелированы) с субгенуальной передней поясной извилиной. Таким образом, настоятельно рекомендуется персонализация повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции на основе индивидуальных паттернов антикорреляции, которая приобрела важность после недавнего одобрения Стэнфордской нейромодуляционной терапии, протокола ускоренной прерывистой тета-стимуляции с нацеливанием на основе функциональной связи. Однако практические и финансовые проблемы ограничивают возможность использования данных функциональной магнитно-резонансной томографии о связях в клинической практике.

Основываясь на этих соображениях, сотрудник авторов и его группа недавно предложили новый подход к лечению депрессии стратифицированной транскраниальной магнитной стимуляцией. Так называемая транскраниальная магнитная стимуляция под нейрокардиальным контролем требует использования мониторинга сердечного ритма во время префронтальной повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции для измерения замедления сердечного ритма как показателя лобно-вагальной активации. В нескольких исследованиях удалось воспроизвести этот эффект как у здоровых, так и у людей, страдающих депрессией. Совсем недавно метод транскраниальной магнитной стимуляции под нейрокардиальным контролем развился благодаря исследованию, направленному на увлечение сердечного ритма в зависимости от времени цикла транскраниальной магнитной стимуляции, так называемое соединение «сердце-мозг». Предполагается, что стимуляция приводит к брадикардии, тогда как последующий период покоя позволяет нормализовать частоту сердечных сокращений, что приводит к установлению специфического ритма, зависящего от параметров стимуляции. Повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция, вызывающая связь между сердцем и мозгом, была проверена для протокола Dash с частотой 10 Гц, который сокращает интервал между поездами до 11 секунд, позволяя быстрее доставлять серии стимуляции без потери эффективности. Примечательно, что протокол был утвержден в 2016 году, что позволило проводить более удобные сеансы лечения депрессии с сокращенной продолжительностью до 18,75 минут. Связь между сердцем и мозгом, оцененная в ходе протокола Dash, использовалась для выбора места (левого или правого) и для определения того, какая из двух часто используемых целей («правило 5 см» или «метод Beam-F3») более эффективна, указывая на то, что Пучок F3 приводит к более сильному вовлечению лобно-вагального отдела. Кроме того, этот метод позволяет измерить «порог фронтальной возбудимости», определяемый как наименьшая интенсивность, необходимая для индукции связи между сердцем и мозгом и поэтому рекомендуемый для эффективной стимуляции дорсолатеральной префронтальной коры. Важно отметить, что данные нейровизуализации подтверждают основную роль префронтально-субгенуального пути, демонстрируя максимальную связь между сердцем и мозгом в дорсолатеральных участках префронтальной коры, которые были антикоррелированы с субгенуальной передней поясной извилиной. Таким образом, повторяющаяся связь между сердцем и мозгом, индуцированная транскраниальной магнитной стимуляцией, показала потенциал для расслоения людей на цели дорсолатеральной префронтальной коры с негативной субгенуальной связностью передней поясной извилины и может служить биомаркером для взаимодействия с целью при неинвазивной стимуляции мозга. Однако протокол сопряжения сердце-мозг в настоящее время обеспечивает стратификацию только между целями дорсолатеральной префронтальной коры в соответствии с «правилом 5 см» и «методом Beam-F3», потенциально упуская из виду оптимальное место стимуляции на основе сильнейшей отрицательной субгенуальной связи передней поясной извилины. Это подчеркивает необходимость включения в этот подход персонализированных целей.

Транскраниальная стимуляция постоянным током высокой четкости, являющаяся экономически эффективной и легкодоступной альтернативой транскраниальной магнитной стимуляции, также может быть улучшена за счет персонализированного таргетинга посредством соединения сердца и мозга. Подобно обычной транскраниальной стимуляции постоянным током, транскраниальная стимуляция постоянным током высокой четкости может облегчать или подавлять возбудимость нейронов в целевой области в зависимости от полярности центрального электрода по отношению к окружающим электродам. На сегодняшний день мало что известно о связи транскраниальной стимуляции постоянным током высокого разрешения с вегетативной функцией и лобно-вагальным путем. В отличие от транскраниальной магнитной стимуляции, транскраниальная стимуляция постоянным током не индуцирует потенциалы действия, а сдвигает мембранный потенциал покоя, что, в свою очередь, влияет на характер возбуждения нейронных сетей. Тем не менее, исследование показало, что применение анодной транскраниальной стимуляции постоянным током высокой четкости к дорсолатеральной префронтальной коре вызывает модуляцию частоты сердечных сокращений и вариабельности сердечного ритма у здоровых людей. Кроме того, было обнаружено, что анодальная транскраниальная стимуляция постоянным током левой дорсолатеральной префронтальной коры усиливает активность блуждающего нерва по сравнению с имитацией стимуляции. Эти данные показывают, что транскраниальная стимуляция постоянным током дорсолатеральной префронтальной коры активирует лобно-вагальный путь, вызывая эффекты, сравнимые с транскраниальной магнитной стимуляцией. Таким образом, включение протокола сопряжения сердца и мозга для персонализации нацеливания транскраниальной стимуляции постоянным током высокой четкости может привести к более сильным эффектам стимуляции.

Принцип связи между сердцем и мозгом служит основой для дальнейшего изучения лобно-вагального пути и потенциальных дополнительных биомаркеров, которые могут указывать на взаимодействие с мишенью. Поскольку блуждающий нерв участвует во всех парасимпатических функциях, стимуляция лобно-вагального пути может также оказывать благотворное влияние на другие функции вегетативной нервной системы. Учитывая особенно высокую коморбидность депрессии и желудочно-кишечных симптомов и расстройств, таких как функциональная диспепсия, еще один фокус этого предложения лежит на эффектах стимуляции лобно-вагального пути в желудочно-кишечном тракте.

Ось кишечник-мозг представляет собой сложную двунаправленную коммуникационную сеть, включающую блуждающий нерв, который соединяет мозг и желудочно-кишечный тракт и играет ключевую роль в патофизиологии как желудочно-кишечных, так и психических расстройств. Примечательно, что примерно у трети пациентов с функциональной диспепсией наблюдается снижение активности эфферентов блуждающего нерва, которые передают сигналы от мозга к кишечнику. В соответствии с этим было показано, что чрескожная стимуляция аурикулярного блуждающего нерва улучшает функциональную диспепсию за счет усиления эфферентной активности блуждающего нерва и моторики желудка, что измеряется с помощью электрогастрограммы. Кроме того, недавние исследования показали, что транскраниальная магнитная стимуляция может облегчить дискомфорт в кишечнике у пациентов с функциональным заболеванием кишечника, еще одним распространенным желудочно-кишечным расстройством, характеризующимся нарушением моторики и секреции. Эти результаты показывают, что понимание и вмешательство в ось мозг-кишечник путем стимуляции лобно-вагальной сети открывает многообещающий путь для терапевтических достижений как при желудочно-кишечных, так и психиатрических расстройствах.

Еще одним интересным параметром для изучения лобно-вагального пути является вариабельность сердечного ритма. Вариабельность сердечного ритма включает в себя два ключевых аспекта: частоту сердечных сокращений и ее вариабельность, отражающую сложное взаимодействие между влияниями симпатической и парасимпатической нервной системы. Повышенный тонус блуждающего нерва связан с замедлением сердечного ритма и повышенной вариабельностью сердечного ритма, что является показателем лучшей адаптивности и стрессоустойчивости. В свою очередь, у пациентов с депрессией отмечается снижение вариабельности сердечного ритма. В нескольких исследованиях изучалось влияние неинвазивной стимуляции мозга на частоту сердечных сокращений и вариабельность сердечного ритма. Метаанализ показал, что повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция, применяемая к префронтальным областям, эффективна для снижения частоты сердечных сокращений и увеличения вариабельности сердечного ритма с более сильным эффектом при транскраниальной магнитной стимуляции по сравнению с транскраниальной стимуляцией постоянным током. Таким образом, запись вариабельности сердечного ритма во время стимуляции может дать ценную информацию о ее влиянии на вегетативную регуляцию и может использоваться в качестве дополнительного показателя взаимодействия с целью.

Вероятно, наиболее многообещающим параметром для немедленного определения поражения цели является расширение зрачка, которое определяется мышцей, расширяющей радужку (симпатический контроль) и мышцей сфинктера радужной оболочки (парасимпатический контроль). Изменения диаметра зрачка, не связанные с яркостью, уже давно используются в качестве быстрого и легкодоступного показателя вегетативной модуляции. Имеются данные, связывающие размер зрачка с активностью норадреналинсодержащих нейронов голубого пятна ядра ствола мозга. Интересно, что голубое пятно, по-видимому, связано с двумя узлами лобно-вагальной сети; передняя поясная извилина и блуждающий нерв. Стимуляция блуждающего нерва, по-видимому, активирует норадренергическую систему голубого пятна, которая изменяет размер зрачка. Исходя из этого, целенаправленная дорсолатеральная стимуляция префронтальной коры может оказывать мгновенное влияние на расширение зрачков, опосредованное индуцированным изменением активности блуждающего нерва.

Электродермальная активность — еще один потенциально полезный параметр, который в первую очередь контролируется вегетативной нервной системой, особенно ее симпатической ветвью. Электродермальная активность варьируется в зависимости от психофизиологического состояния человека и обычно используется как индикатор эмоционального и физиологического возбуждения. Поскольку дорсолатеральная префронтальная кора стимулируется, изменения в симпатическом оттоке могут привести к изменениям электродермальной активности, отражая изменения физиологического возбуждения и вегетативной функции. Физиологические реакции дают возможность наблюдать психологические изменения в режиме реального времени. Таким образом, мониторинг электродермальной активности во время неинвазивной стимуляции мозга может дать ценную информацию о вовлечении целевых нервных путей.