Förbindelsen hjärna-hjärta-tarm (BHG-CONNECT)

Major depression beräknas påverka 5 % av världens befolkning, vilket gör det till den vanligaste psykiska störningen i världen. Det är väletablerat att det är förknippat med onormal funktion av det autonoma nervsystemet. Vanligt förekommande symtom som ökad hjärtfrekvens, minskad hjärtfrekvensvariation eller magsäckshypomotilitet tyder på ett komplext samspel av patologiska hjärnnätverk och autonom reglering. Särskilt personer med depression har en högre sannolikhet att utveckla hjärt-kärlsjukdom, medan individer med hjärt-kärlsjukdomar har en högre sannolikhet att utveckla depression. Gastrointestinala symtom som fördröjd magtömning, diarré eller buksmärtor finns betydligt oftare hos deprimerade jämfört med icke-deprimerade. Därför är en djupare förståelse av sambandet hjärna-hjärta-tarm avgörande för att utveckla mer omfattande och effektiva behandlingsstrategier.

Teorin om frontal-vagala nätverk erbjuder en neuroanatomisk ram för att förstå samsjukligheten hos hjärt-kärl- och gastrointestinala sjukdomar vid depression. Teorin säger att stora nav i depressionsnätverket, såsom den dorsolaterala prefrontala cortexen och den subgenuala främre cingulaten, överlappar med strukturer som är involverade i autonom kontroll, särskilt vagusnerven. Stimulering av dessa områden med hjälp av neuromodulationsterapier såsom repetitiv transkraniell magnetisk stimulering, djup hjärnstimulering eller vagusnervstimulering har kopplats till symtomförbättring. Intressant nog har vagusnervstimulering också identifierats som en potentiell terapi för kardiovaskulära störningar, såsom hjärtstillestånd och stroke. Vidare visar nyare studier lovande resultat vid tillämpning av transkutan aurikulär vagusnervstimulering för att behandla funktionell dyspepsi, en vanlig funktionell gastrointestinal störning som kännetecknas av förändrad motilitet, vilket bidrar till symtom som postprandial fullhet, tidig mättnad, epigastrisk smärta och sveda.

Den vänstra dorsolaterala prefrontala cortexen är det mest tillgängliga och mest använda målet inom det frontal-vagala nätverket för att applicera repetitiv transkraniell magnetisk stimulering vid depressionsbehandling. Den antidepressiva effekten av repetitiv transkraniell magnetisk stimulering varierar dock avsevärt mellan individer och kan bero på den exakta stimuleringsplatsen. För att lokalisera den vänstra dorsolaterala prefrontala cortexen förlitar sig läkare ofta på huvudmått, såsom "5 cm-regeln" eller "Beam-F3-metoden". Medan '5 cm-regeln' identifierar den vänstra dorsolaterala prefrontala cortexen som 5 cm framför den motoriska hotspoten, är 'Beam-F3-metoden' baserad på 10-20 elektroencefalografisystemet för att ta hänsyn till skillnader i huvuddimensioner. Mjukvara har utvecklats för att uppskatta F3-elektrodens position baserat på några huvudmätningar. Båda metoderna är kostnadseffektiva men är inte tillförlitliga för att lokalisera den optimala vänstra dorsolaterala prefrontala cortex-stimuleringsplatsen. Ännu viktigare, repetitiv transkraniell magnetisk stimulering har konceptualiserats som en depressionsnätverksterapi. Även om stimulering vanligtvis appliceras på den vänstra dorsolaterala prefrontala cortexen, förmedlas dess effekter via distribuerade nätverk. Faktum är att det har visat sig att funktionell anslutning mellan den vänstra dorsolaterala prefrontala cortexen och den subgenuala främre cingulaten förutsäger ett antidepressivt svar robust. Mer specifikt var dorsolaterala prefrontala cortex-stimuleringsställen med bättre klinisk effekt mer negativt korrelerade (antikorrelerade) med det subgenuala främre cingulatet. Därför rekommenderas repetitiv transkraniell magnetisk stimuleringspersonalisering baserad på individuella antikorrelationsmönster starkt och fick betydelse med den senaste godkännandet av Stanford Neuromodulation Therapy, ett accelererat intermitterad theta-burst-stimuleringsprotokoll med funktionell anslutningsstyrd inriktning. Praktiska och ekonomiska utmaningar begränsar dock möjligheten att använda funktionell magnetisk resonanstomografi härledd anslutningsdata i klinisk praxis.

Baserat på dessa överväganden har författarnas medarbetare och hans grupp nyligen föreslagit ett nytt tillvägagångssätt för att styra stratifierad transkraniell magnetisk stimuleringsbehandling av depression. Den så kallade neurokardiellt guidade transkraniell magnetisk stimulering kräver användning av hjärtfrekvensövervakning under prefrontal repetitiv transkraniell magnetisk stimulering för att mäta hjärtfrekvensretardation som ett index för frontal-vagal aktivering. Flera studier kunde replikera denna effekt hos friska såväl som hos deprimerade individer. Ännu på senare tid har metoden för neurokardiellt guidad transkraniell magnetisk stimulering utvecklats genom en undersökning som fokuserar på indragningen av hjärtrytmen som en funktion av transkraniell magnetisk stimuleringscykeltid, den så kallade hjärt-hjärna-kopplingen. Det antas att stimulering resulterar i bradykardi, medan den efterföljande viloperioden tillåter normalisering av hjärtfrekvensen, vilket leder till en specifik rytm beroende på stimuleringsparametrar. Upprepad transkraniell magnetisk stimulering-inducerad hjärt-hjärna-koppling validerades för 10 Hz Dash-protokollet, vilket förkortar intervallet mellan tågen till 11 sekunder, vilket möjliggör snabbare leverans av stimuleringståg utan att förlora effektivitet. Protokollet godkändes särskilt 2016, vilket möjliggör enklare depressionsbehandlingar med en reducerad varaktighet på 18,75 minuter. Hjärt-hjärna-koppling utvärderad under Dash-protokollet har använts för val av plats (vänster mot höger) och för att bestämma vilket av de två vanligaste målen ('5 cm-regeln' kontra 'Beam-F3-metoden') som är effektivare, vilket indikerar att Beam-F3 leder till ett starkare frontal-vagalt engagemang. Dessutom tillåter denna metod att mäta "frontal excitabilitetströskeln", definierad som den lägsta intensiteten som behövs för att inducera hjärt-hjärna-koppling och rekommenderas därför för att effektivt stimulera den dorsolaterala prefrontala cortex. Viktigt är att neuroavbildningsdata stöder den underliggande rollen för den prefrontala-subgenuella vägen som visar maximal hjärt-hjärna-koppling vid dorsolaterala prefrontala cortex-ställen som var anti-korrelerade med det subgenuala främre cingulatet. Således har repetitiv transkraniell magnetisk stimulering-inducerad hjärt-hjärna-koppling visat potentialen att stratifiera individer till dorsolaterala prefrontala cortex-mål med negativ subgenuell anterior cingulate-anslutning och kan fungera som en biomarkör för målengagemang med icke-invasiv hjärnstimulering. Hjärt-hjärna-kopplingsprotokollet möjliggör för närvarande endast stratifiering mellan dorsolaterala prefrontala cortex-mål enligt '5 cm-regeln' och 'Beam-F3-metoden', som potentiellt förbiser den optimala stimuleringsplatsen baserat på den starkaste negativa subgenuala främre cingulate-anslutningen. Detta understryker behovet av att införliva personliga mål i detta tillvägagångssätt.

Som ett kostnadseffektivt och lättillgängligt alternativ till transkraniell magnetisk stimulering kan högupplöst transkraniell likströmsstimulering också förbättras genom personlig inriktning via hjärt-hjärna-koppling. I likhet med konventionell transkraniell likströmsstimulering kan högupplöst transkraniell likströmsstimulering underlätta eller hämma den neuronala excitabiliteten i målområdet, baserat på polariteten hos mittelektroden i förhållande till de omgivande elektroderna. Hittills finns det lite kunskap om kopplingen mellan högupplöst transkraniell likströmsstimulering till autonom funktion och frontal-vagala vägen. I motsats till transkraniell magnetisk stimulering inducerar inte transkraniell likströmsstimulering aktionspotentialer utan förskjuter den vilande membranpotentialen, vilket i sin tur påverkar avfyrningsmönstret i de neuronala nätverken. En studie visade dock att tillämpningen av anodal högupplöst transkraniell likströmsstimulering över den dorsolaterala prefrontala cortex inducerade modulering av hjärtfrekvens och hjärtfrekvensvariabilitet hos friska försökspersoner. Dessutom visade sig anodal transkraniell likströmsstimulering av den vänstra dorsolaterala prefrontala cortexen förbättra vagusnervens aktivitet jämfört med skenstimulering. Dessa fynd tyder på att transkraniell likströmsstimulering över den dorsolaterala prefrontala cortex aktiverar frontal-vagala vägen, vilket orsakar effekter jämförbara med transkraniell magnetisk stimulering. Att införliva hjärt-hjärna-kopplingsprotokollet för att anpassa högupplöst transkraniell likströmsstimulering kan därför leda till starkare stimuleringseffekter.

Principen för hjärt-hjärna-koppling fungerar som en grund för att ytterligare utforska den frontala-vagala vägen och potentiella ytterligare biomarkörer som kan indikera målengagemang. Eftersom vagusnerven är involverad i alla parasympatiska funktioner, kan stimulering av frontal-vagala vägen också ha positiva effekter på andra autonoma nervsystemfunktioner. Med tanke på den särskilt höga komorbiditeten av depression och gastrointestinala symtom och störningar såsom funktionell dyspepsi, ligger ett annat fokus i detta förslag på stimuleringseffekter på den frontala-vagala vägen i mag-tarmkanalen.

Tarm-hjärna-axeln representerar ett komplext, dubbelriktat kommunikationsnätverk inklusive vagusnerven som förbinder hjärnan och mag-tarmkanalen och spelar en nyckelroll i patofysiologin för både gastrointestinala och psykiatriska störningar. Noterbart är att ungefär en tredjedel av patienterna med funktionell dyspepsi visar minskad aktivitet i vagala efferenter, som överför signaler från hjärnan till tarmen. I överensstämmelse med detta har transkutan aurikulär vagusnervstimulering visat sig förbättra funktionell dyspepsi genom att förbättra vagal efferent aktivitet och gastrisk motilitet mätt med elektrogastrogram. Dessutom har ny forskning visat att transkraniell magnetisk stimulering kan lindra tarmbesvär hos patienter med funktionell tarmsjukdom, en annan vanlig gastrointestinal störning som kännetecknas av dysmotilitet och sekretionsproblem. Dessa fynd tyder på att förståelse och ingripande i hjärn-tarm-axeln genom att stimulera det frontala-vagala nätverket erbjuder en lovande väg för terapeutiska framsteg i både gastrointestinala och psykiatriska störningar.

En annan intressant parameter för att utforska frontal-vagala vägen är hjärtfrekvensvariabilitet. Hjärtfrekvensvariabilitet omfattar två nyckelaspekter: hjärtfrekvens och dess variabilitet, vilket återspeglar det komplexa samspelet mellan sympatiska och parasympatiska nervsystem. Ökad vagal tonus är associerad med pulsinbromsning och ökad pulsvariation, vilket är indikatorer på bättre anpassningsförmåga och stresstålighet. I linje, patienter med depression uttrycker en minskad hjärtfrekvensvariation. Flera studier har undersökt effekterna av icke-invasiv hjärnstimulering på hjärtfrekvens och hjärtfrekvensvariabilitet. En metaanalys har rapporterat att repetitiv transkraniell magnetisk stimulering som appliceras på prefrontala områden är effektiv för att minska hjärtfrekvensen och öka hjärtfrekvensvariationen med större effekter vid transkraniell magnetisk stimulering jämfört med transkraniell likströmsstimulering. Därför kan inspelning av hjärtfrekvensvariationer under stimulering ge värdefulla insikter om dess effekter på autonom reglering och kan användas som en ytterligare avläsning av målengagemang.

Den förmodligen mest lovande parametern för en omedelbar avläsning av målingrepp är pupillvidgning, som definieras av irisdilatatormuskeln (sympatisk kontroll) och irissfinktermuskeln (parasympatisk kontroll). Icke-luminansmedierade förändringar i pupilldiameter har en lång historia av att användas som ett snabbt och lättillgängligt mått på autonom modulering. Det finns bevis som förbinder pupillstorleken med aktiviteten hos neuronerna som innehåller noradrenalin i hjärnstammens nucleus locus coeruleus. Intressant nog verkar locus coeruleus vara associerad med två nav i frontal-vagala nätverket; den främre cingulate cortex och vagusnerven. Vagusnervstimulering verkar aktivera locus coeruleus noradrenerga systemet, vilket förändrar pupillstorleken. Baserat på detta kan riktad dorsolateral prefrontal cortexstimulering ha ett omedelbart inflytande på pupillutvidgningen förmedlad av den inducerade förändringen av vagalaktivitet.

Elektrodermal aktivitet är en annan potentiellt användbar parameter, som i första hand styrs av det autonoma nervsystemet, särskilt dess sympatiska gren. Elektrodermal aktivitet varierar beroende på individens psykofysiologiska tillstånd och används ofta som en indikator på emotionell och fysiologisk upphetsning. När den dorsolaterala prefrontala cortexen stimuleras, kan förändringar i sympatiskt utflöde leda till variationer i elektrodermal aktivitet, vilket återspeglar förändringar i fysiologisk upphetsning och autonom funktion. Fysiologiska svar ger möjlighet att observera psykologiska förändringar i realtid. Därför kan övervakning av elektrodermal aktivitet under icke-invasiv hjärnstimulering ge värdefulla insikter om engagemanget för de riktade neurala banorna.