脑-心-肠的联系 (BHG-CONNECT)

据估计，重度抑郁症影响着全球 5% 的人口，这使其成为世界上最常见的精神障碍。 众所周知，它与自主神经系统功能异常有关。 常见的并发症状，例如心率增加、心率变异性降低或胃动力低下，表明病理性大脑网络和自主调节之间存在复杂的相互作用。 值得注意的是，患有抑郁症的人患心血管疾病的可能性较高，而患有心血管疾病的人患抑郁症的可能性较高。 与非抑郁症患者相比，抑郁症患者更容易出现胃肠道症状，例如胃排空延迟、腹泻或腹痛。 因此，更深入地了解脑-心-肠的联系对于制定更全面、更有效的治疗策略至关重要。

额叶-迷走神经网络理论为理解抑郁症中心血管和胃肠道疾病的共病提供了一个神经解剖学框架。 该理论指出，抑郁网络的主要中枢，例如背外侧前额叶皮层和膝下前扣带回，与参与自主控制的结构重叠，特别是迷走神经。 使用神经调节疗法（例如重复经颅磁刺激、深部脑刺激或迷走神经刺激）刺激这些区域与症状改善有关。 有趣的是，迷走神经刺激也被认为是治疗心血管疾病（例如心脏骤停和中风）的潜在疗法。 此外，最近的研究表明，应用经皮耳迷走神经刺激治疗功能性消化不良具有良好的效果，功能性消化不良是一种常见的功能性胃肠道疾病，其特征是运动改变，导致餐后饱胀、早饱、上腹疼痛和烧灼感等症状。

左背外侧前额叶皮层是额叶-迷走神经网络中最容易接近和最常用的目标，用于在抑郁症治疗中应用重复经颅磁刺激。 然而，重复经颅磁刺激的抗抑郁功效在个体之间存在显着差异，并且可能取决于确切的刺激位置。 为了定位左背外侧前额叶皮层，临床医生通常依靠头部测量，例如“5 厘米规则”或“Beam-F3 方法”。 虽然“5 厘米规则”将左背外侧前额叶皮层确定为运动热点前方 5 厘米，但“Beam-F3 方法”基于 10-20 脑电图系统来解释头部尺寸的差异。 已开发出软件来根据一些头部测量来估计 F3 电极位置。 这两种方法都具有成本效益，但在定位最佳左背外侧前额皮质刺激位点方面并不可靠。 更重要的是，重复经颅磁刺激已被概念化为抑郁症网络疗法。 尽管刺激通常应用于左背外侧前额叶皮层，但其效果是通过分布式网络介导的。 事实上，研究表明，左背外侧前额叶皮层和膝下前扣带回之间的功能连接可以有力地预测抗抑郁反应。 更具体地说，临床疗效较好的背外侧前额叶皮层刺激部位与膝下前扣带回呈负相关（反相关）。 因此，强烈推荐基于个体反相关模式的重复经颅磁刺激个性化，并且随着最近斯坦福神经调节疗法的批准而变得重要，斯坦福神经调节疗法是一种具有功能连接引导目标的加速间歇性θ突发刺激方案。 然而，实际和财务挑战限制了在临床实践中利用功能性磁共振成像衍生的连接数据的可行性。

基于这些考虑，作者的合作者和他的团队最近提出了一种指导抑郁症分层经颅磁刺激治疗的新方法。 所谓的神经心脏引导的经颅磁刺激需要在前额叶重复经颅磁刺激期间使用心率监测来测量心率减速作为额叶迷走神经激活的指标。 一些研究能够在健康人和抑郁症患者中复制这种效应。 最近，神经心脏引导的经颅磁刺激方法通过关注心律的夹带作为经颅磁刺激周期时间的函数的研究而发展起来，即所谓的心脑耦合。 据推测，刺激会导致心动过缓，而随后的休息时间可使心率正常化，从而根据刺激参数形成特定的节律。 重复经颅磁刺激诱导的心脑耦合已针对 10 Hz Dash 协议进行了验证，该协议将训练间间隔缩短至 11 秒，从而能够更快地传递刺激序列而不会失去功效。 值得注意的是，该方案于 2016 年获得批准，允许更方便的抑郁症治疗疗程，并将持续时间缩短为 18.75 分钟。 Dash 协议期间评估的心脑耦合已用于站点选择（左与右）并确定两个常用目标（“5 厘米规则”与“Beam-F3 方法”）中哪一个更有效，这表明Beam-F3 导致更强烈的额叶迷走神经参与。 此外，该方法可以测量“额叶兴奋性阈值”，定义为诱导心脑耦合所需的最低强度，因此建议有效刺激背外侧前额叶皮层。 重要的是，神经影像数据支持前额叶-膝下通路的潜在作用，显示背外侧前额叶皮层部位存在最大心脑耦合，与膝下前扣带回反相关。 因此，重复经颅磁刺激引起的心脑耦合已显示出将个体分层到具有负膝下前扣带回连接的背外侧前额叶皮层目标的潜力，并且可以作为非侵入性脑刺激的目标参与的生物标志物。 然而，心脑耦合协议目前只能根据“5 cm 规则”和“Beam-F3 方法”在背外侧前额叶皮层目标之间进行分层，可能会忽略基于最强负膝下前扣带回连接的最佳刺激部位。 这强调了将个性化目标纳入此方法的必要性。

作为经颅磁刺激的一种经济有效且易于使用的替代方案，高清经颅直流电刺激也可以通过心脑耦合的个性化定位来增强。 与传统的经颅直流电刺激类似，高清经颅直流电刺激可以根据中心电极相对于周围电极的极性促进或抑制目标区域的神经元兴奋性。 迄今为止，人们对高清经颅直流电刺激与自主神经功能和额迷走神经通路之间的联系知之甚少。 与经颅磁刺激相反，经颅直流电刺激不会引起动作电位，而是会改变静息膜电位，从而影响神经元网络的放电模式。 然而，一项研究表明，在健康受试者的背外侧前额叶皮层上应用阳极高清经颅直流电刺激可引起心率和心率变异性的调节。 此外，与假刺激相比，发现左侧背外侧前额叶皮层的阳极经颅直流电刺激可增强迷走神经活动。 这些发现表明，背外侧前额叶皮层的经颅直流电刺激激活额叶-迷走神经通路，产生与经颅磁刺激相当的效果。 因此，结合心脑耦合协议来个性化高清经颅直流电刺激目标可能会产生更强的刺激效果。

心脑耦合的原理是进一步探索额叶-迷走神经通路和可以指示目标参与的潜在其他生物标志物的基础。 由于迷走神经参与所有副交感神经功能，刺激额迷走神经通路也可能对其他自主神经系统功能产生有益影响。 鉴于抑郁症与胃肠道症状和疾病（例如功能性消化不良）的共存率非常高，该提案的另一个重点是对胃肠道额叶-迷走神经通路的刺激作用。

肠-脑轴代表一个复杂的双向通讯网络，包括连接大脑和胃肠道的迷走神经，并在胃肠道和精神疾病的病理生理学中发挥关键作用。 值得注意的是，大约三分之一的功能性消化不良患者表现出迷走神经传出神经的活动减少，迷走神经传出神经将信号从大脑传递到肠道。 与此一致的是，经皮耳迷走神经刺激已被证明可以通过增强迷走神经传出活动和胃电图测量的胃动力来改善功能性消化不良。 此外，最近的研究表明，经颅磁刺激可以缓解功能性肠病患者的肠道不适，功能性肠病是另一种常见的胃肠道疾病，其特征是运动障碍和分泌问题。 这些发现表明，通过刺激额叶-迷走神经网络来理解和干预脑-肠轴，为胃肠道和精神疾病的治疗进展提供了一条有希望的途径。

探索额叶-迷走神经通路的另一个有趣的参数是心率变异性。 心率变异性包含两个关键方面：心率及其变异性，反映了交感神经系统和副交感神经系统影响之间复杂的相互作用。 迷走神经张力增加与心率减慢和心率变异性增加有关，这是更好的适应性和抗压能力的指标。 与此一致的是，抑郁症患者的心率变异性降低。 几项研究调查了非侵入性脑刺激对心率和心率变异性的影响。 一项荟萃分析报告称，应用于前额叶区域的重复经颅磁刺激可有效降低心率并增加心率变异性，与经颅直流电刺激相比，经颅磁刺激的效果更大。 因此，在刺激时记录心率变异性可以深入了解其对自主调节的影响，并可用作目标参与度的额外读数。

立即读出目标参与度的最有希望的参数可能是瞳孔扩张，它由虹膜扩张肌（交感控制）和虹膜括约肌（副交感控制）定义。 非亮度介导的瞳孔直径变化长期以来被用作快速且易于访问的自主调节测量方法。 有证据表明瞳孔大小与脑干蓝斑核中含有去甲肾上腺素的神经元的活动有关。 有趣的是，蓝斑似乎与额叶迷走神经网络的两个中枢有关；前扣带皮层和迷走神经。 迷走神经刺激似乎激活蓝斑去甲肾上腺素能系统，从而改变瞳孔大小。 基于此，有针对性的背外侧前额叶皮层刺激可能对迷走神经活动诱导变化介导的瞳孔扩张产生即时影响。

皮肤电活动是另一个潜在有用的参数，它主要由自主神经系统，特别是其交感神经分支控制。 皮肤电活动根据个人的心理生理状态而变化，通常用作情绪和生理唤醒的指标。 当背外侧前额叶皮层受到刺激时，交感神经流出的变化可能导致皮肤电活动的变化，反映生理唤醒和自主功能的变化。 生理反应提供了实时观察心理变化的可能性。 因此，监测非侵入性脑刺激过程中的皮肤电活动可能为了解目标神经通路的参与提供有价值的见解。