Hjerne-hjerte-tarm-forbindelsen (BHG-CONNECT)

Major Depressive Disorder anslås å påvirke 5% av verdens befolkning, noe som gjør det til den vanligste psykiske lidelsen i verden. Det er veletablert at det er assosiert med unormal funksjon i det autonome nervesystemet. Vanlige samtidige symptomer som økt hjertefrekvens, redusert hjertefrekvensvariasjon eller gastrisk hypomotilitet antyder et komplekst samspill av patologiske hjernenettverk og autonom regulering. Spesielt personer med depresjon har større sannsynlighet for å utvikle hjerte- og karsykdommer, mens personer med hjerte- og karsykdommer har større sannsynlighet for å utvikle depresjon. Gastrointestinale symptomer som forsinket magetømming, diaré eller magesmerter finnes betydelig oftere hos deprimerte sammenlignet med ikke-deprimerte personer. Derfor er en dypere forståelse av hjerne-hjerte-tarm-forbindelsen avgjørende for å utvikle mer omfattende og effektive behandlingsstrategier.

Den frontal-vagale nettverksteorien tilbyr et nevroanatomisk rammeverk for å forstå komorbiditeten til kardiovaskulære og gastrointestinale sykdommer ved depresjon. Teorien sier at store knutepunkter i depresjonsnettverket, som den dorsolaterale prefrontale cortex og den subgenuale fremre cingulate, overlapper med strukturer som er involvert i autonom kontroll, spesielt vagusnerven. Stimulering av disse områdene ved bruk av nevromodulasjonsterapier som repeterende transkraniell magnetisk stimulering, dyp hjernestimulering eller vagusnervestimulering har vært knyttet til symptomforbedring. Interessant nok har vagusnervestimulering også blitt identifisert som en potensiell terapi for kardiovaskulære lidelser, som hjertestans og hjerneslag. Videre viser nyere studier lovende resultater ved bruk av transkutan aurikulær vagusnervestimulering for å behandle funksjonell dyspepsi, en vanlig funksjonell gastrointestinal lidelse preget av endret motilitet, som bidrar til symptomer som postprandial fylde, tidlig metthet, epigastrisk smerte og svie.

Den venstre dorsolaterale prefrontale cortex er det mest tilgjengelige og mest brukte målet i det frontal-vagale nettverket for å bruke repeterende transkraniell magnetisk stimulering i depresjonsbehandling. Imidlertid varierer den antidepressive effekten av repeterende transkraniell magnetisk stimulering betydelig mellom individer og kan avhenge av det eksakte stimuleringsstedet. For å lokalisere den venstre dorsolaterale prefrontale cortex, er klinikere ofte avhengige av hodemålinger, for eksempel '5 cm-regelen' eller 'Beam-F3-metoden'. Mens '5 cm-regelen' identifiserer den venstre dorsolaterale prefrontale cortex som å være 5 cm foran motorisk hotspot, er 'Beam-F3-metoden' basert på 10-20 elektroencefalografisystemet for å ta hensyn til forskjeller i hodedimensjoner. Programvare er utviklet for å estimere F3-elektrodeposisjonen basert på noen få hodemålinger. Begge metodene er kostnadseffektive, men er ikke pålitelige når det gjelder å lokalisere det optimale venstre dorsolaterale prefrontale cortex-stimuleringsstedet. Enda viktigere er at repeterende transkraniell magnetisk stimulering har blitt konseptualisert som en depresjonsnettverksterapi. Selv om stimulering vanligvis brukes på venstre dorsolaterale prefrontale cortex, formidles dens effekter via distribuerte nettverk. Faktisk har det blitt vist at funksjonell tilkobling mellom venstre dorsolateral prefrontal cortex og subgenual anterior cingulate forutsier antidepressiv respons robust. Mer spesifikt var dorsolaterale prefrontale cortex-stimuleringssteder med bedre klinisk effekt mer negativt korrelert (antikorrelert) med det subgenuelle fremre cingulatet. Derfor er repeterende transkraniell magnetisk stimuleringstilpasning basert på individuelle antirelasjonsmønstre sterkt anbefalt og fikk betydning med den nylige godkjenningen av Stanford Neuromodulation Therapy, en akselerert intermittert theta-burst-stimuleringsprotokoll med funksjonell tilkoblingsveiledet målretting. Imidlertid begrenser praktiske og økonomiske utfordringer muligheten for å bruke funksjonell magnetisk resonansavbildning-avledet tilkoblingsdata i klinisk praksis.

Basert på disse betraktningene har forfatternes samarbeidspartner og hans gruppe nylig foreslått en ny tilnærming for å veilede stratifisert transkraniell magnetisk stimuleringsbehandling av depresjon. Den såkalte nevrocardiac-guidede transkranielle magnetiske stimuleringen krever bruk av hjertefrekvensovervåking under prefrontal repeterende transkraniell magnetisk stimulering for å måle hjertefrekvensretardasjon som en indeks for frontal-vagal aktivering. Flere studier var i stand til å gjenskape denne effekten hos friske så vel som hos deprimerte individer. Enda mer nylig har metoden for nevrokardial-guidet transkraniell magnetisk stimulering utviklet seg gjennom en undersøkelse som fokuserer på innføringen av hjerterytmen som en funksjon av transkraniell magnetisk stimuleringssyklustid, den såkalte hjerte-hjerne-koblingen. Det antas at stimulering resulterer i bradykardi, mens den påfølgende hvileperioden tillater normalisering av hjertefrekvensen, noe som fører til en spesifikk rytme avhengig av stimuleringsparametere. Repeterende transkraniell magnetisk stimuleringsindusert hjerte-hjerne-kobling ble validert for 10 Hz Dash-protokollen, som forkorter inter-togintervallet til 11 sekunder, noe som muliggjør raskere levering av stimuleringstog uten å miste effektivitet. Spesielt ble protokollen godkjent i 2016, noe som muliggjorde mer praktiske depresjonsbehandlinger med en redusert varighet på 18,75 minutter. Hjerte-hjerne-kobling vurdert under Dash-protokollen har blitt brukt for valg av sted (venstre mot høyre) og for å bestemme hvilke av de to vanligste målene ('5 cm-regelen' versus 'Beam-F3-metoden') som er mer effektiv, noe som indikerer at Beam-F3 fører til en sterkere frontal-vagal involvering. I tillegg tillater denne metoden å måle 'frontal eksitabilitetsterskel', definert som den laveste intensiteten som trengs for å indusere hjerte-hjerne-kobling og anbefales derfor for å effektivt stimulere den dorsolaterale prefrontale cortex. Viktigere er at nevroavbildningsdata støtter den underliggende rollen til den prefrontale-subgenuelle banen som viser maksimal hjerte-hjerne-kobling ved dorsolaterale prefrontale cortex-steder som var anti-korrelert med det subgenuale fremre cingulatet. Dermed har repeterende transkraniell magnetisk stimuleringsindusert hjerte-hjerne-kobling vist potensialet til å stratifisere individer til dorsolaterale prefrontale cortex-mål med negativ subgenuell anterior cingulate-tilkobling og kan tjene som en biomarkør for målengasjement med ikke-invasiv hjernestimulering. Imidlertid muliggjør hjerte-hjerne-koblingsprotokollen for øyeblikket bare stratifisering mellom dorsolaterale prefrontale cortex-mål i henhold til '5 cm-regelen' og 'Beam-F3-metoden', som potensielt overser det optimale stimuleringsstedet basert på den sterkeste negative subgenuelle fremre cingulate-tilkoblingen. Dette understreker behovet for å inkludere personlige mål i denne tilnærmingen.

Som et kostnadseffektivt og lett tilgjengelig alternativ til transkraniell magnetisk stimulering, kan høyoppløselig transkraniell likestrømstimulering også forbedres gjennom personlig målretting via hjerte-hjerne-kobling. I likhet med konvensjonell transkraniell likestrømstimulering, kan høydefinisjons transkraniell likestrømstimulering lette eller hemme den nevronale eksitabiliteten i målområdet, basert på polariteten til senterelektroden i forhold til de omkringliggende elektrodene. Til dags dato er det lite kunnskap om koblingen av transkraniell likestrømstimulering med høy oppløsning til autonom funksjon og frontal-vagal banen. I motsetning til transkraniell magnetisk stimulering, induserer ikke transkraniell likestrømsstimulering aksjonspotensialer, men forskyver hvilemembranpotensialet, som igjen påvirker avfyringsmønsteret til nevronale nettverk. Imidlertid viste en studie at anvendelsen av anodal høyoppløselig transkraniell likestrømstimulering over den dorsolaterale prefrontale cortex induserte modulering av hjertefrekvens og hjertefrekvensvariabilitet hos friske personer. I tillegg ble anodal transkraniell likestrømstimulering av venstre dorsolateral prefrontal cortex funnet å forbedre vagusnerveaktivitet sammenlignet med falsk stimulering. Disse funnene indikerer at transkraniell likestrømstimulering over den dorsolaterale prefrontale cortex aktiverer den frontale-vagale banen, og forårsaker effekter som kan sammenlignes med transkraniell magnetisk stimulering. Derfor kan inkorporering av hjerte-hjerne-koblingsprotokollen for å tilpasse høyoppløselig transkraniell likestrømstimulering, føre til sterkere stimuleringseffekter.

Prinsippet om hjerte-hjerne-kobling fungerer som et grunnlag for videre utforskning av frontal-vagal banen og potensielle ytterligere biomarkører som kan indikere målengasjement. Siden vagusnerven er involvert i alle parasympatiske funksjoner, kan stimulering av frontal-vagusbanen også ha gunstige effekter på andre autonome nervesystemfunksjoner. Gitt den spesielt høye komorbiditeten til depresjon og gastrointestinale symptomer og lidelser som funksjonell dyspepsi, ligger et annet fokus i dette forslaget på stimuleringseffekter på den frontale-vagale banen i mage-tarmkanalen.

Tarm-hjerne-aksen representerer et komplekst, toveis kommunikasjonsnettverk inkludert vagusnerven som forbinder hjernen og mage-tarmkanalen og spiller en nøkkelrolle i patofysiologien til både gastrointestinale og psykiatriske lidelser. Spesielt viser omtrent en tredjedel av pasienter med funksjonell dyspepsi redusert aktivitet i vagale efferenter, som overfører signaler fra hjernen til tarmen. I samsvar med dette har transkutan aurikulær vagusnervestimulering vist seg å forbedre funksjonell dyspepsi ved å øke vagal efferent aktivitet og gastrisk motilitet målt med elektrogastrogram. I tillegg viste nyere forskning at transkraniell magnetisk stimulering kan lindre ubehag i tarmen hos pasienter med funksjonell tarmsykdom, en annen vanlig gastrointestinal lidelse preget av dysmotilitet og sekresjonsproblemer. Disse funnene tyder på at forståelse og intervenering i hjerne-tarm-aksen ved å stimulere frontal-vagal-nettverket tilbyr en lovende vei for terapeutiske fremskritt i både gastrointestinale og psykiatriske lidelser.

En annen interessant parameter for å utforske frontal-vagal banen er hjertefrekvensvariabilitet. Hjertefrekvensvariasjon omfatter to nøkkelaspekter: hjertefrekvens og dens variasjon, som gjenspeiler det komplekse samspillet mellom sympatiske og parasympatiske nervesystempåvirkninger. Økt vagal tonus er assosiert med pulsdecelerasjon og økt pulsvariasjon, som er indikatorer på bedre tilpasningsevne og stressmotstandskraft. På linje, pasienter med depresjon uttrykker en redusert hjertefrekvensvariasjon. Flere studier har undersøkt effekten av ikke-invasiv hjernestimulering på hjertefrekvens og hjertefrekvensvariabilitet. En meta-analyse har rapportert at repeterende transkraniell magnetisk stimulering på prefrontale områder er effektiv for å redusere hjertefrekvensen og øke hjertefrekvensvariasjonen med større effekter i transkraniell magnetisk stimulering sammenlignet med transkraniell likestrømstimulering. Derfor kan registrering av hjertefrekvensvariabilitet mens du stimulerer gi verdifull innsikt i effekten på autonom regulering og kan brukes som en ekstra avlesning av målengasjement.

Sannsynligvis den mest lovende parameteren for en umiddelbar avlesning av målengasjement er pupillutvidelse, som er definert av irisdilatatormuskelen (sympatisk kontroll) og irissfinktermuskelen (parasympatisk kontroll). Ikke-luminansmedierte endringer i pupilldiameter har en lang historie med å bli brukt som et raskt og lett tilgjengelig mål for autonom modulasjon. Det er bevis som forbinder pupillstørrelse med aktiviteten til de noradrenalinholdige nevronene i hjernestammen nucleus locus coeruleus. Interessant nok ser locus coeruleus ut til å være assosiert med to nav i frontal-vagal nettverket; den fremre cingulate cortex og vagusnerven. Vagusnervestimulering ser ut til å aktivere locus coeruleus noradrenerge system, som endrer pupillstørrelsen. Basert på dette kan målrettet dorsolateral prefrontal cortex-stimulering ha en umiddelbar innflytelse på pupillutvidelse mediert av den induserte endringen av vagal aktivitet.

Elektrodermal aktivitet er en annen potensielt nyttig parameter, som først og fremst styres av det autonome nervesystemet, spesielt dets sympatiske gren. Elektrodermal aktivitet varierer avhengig av den psykofysiologiske tilstanden til individet og brukes ofte som en indikator på emosjonell og fysiologisk opphisselse. Ettersom den dorsolaterale prefrontale cortex stimuleres, kan endringer i sympatisk utstrømning føre til variasjoner i elektrodermal aktivitet, noe som reflekterer endringer i fysiologisk opphisselse og autonom funksjon. Fysiologiske responser gir muligheten til å observere psykologiske endringer i sanntid. Derfor kan overvåking av elektrodermal aktivitet under ikke-invasiv hjernestimulering gi verdifull innsikt i engasjementet til de målrettede nevrale banene.