エチオナミドと併用した経口アルピベクチルの早期効果、安全性、および許容性に関する研究 (ENABLE)

この試験は、他の抗マイコバクテリア剤、特に Eto と組み合わせたアルピベクチルの抗マイコバクテリア排出量と安全性を 14 日間評価するように設計されています。 最も重要な目的は、アルピベクチルとエチオナミドの両方の用量を最適化し、INH 単剤耐性結核の代替レジメンとしての将来の評価に向けて A45E250RZE レジメンの安全性を確認することです。 TASK-010 フェーズ 2A および ENABLE 研究からのデータは、後の段階の研究に進むための AlpE の最適な用量組み合わせの評価をサポートします。 EBA はこれまで 2 ～ 14 日間実施されてきました。 この研究は、複数の並行および連続治療群を使用する標準的な 14 日間の EBA デザインになります。

コホート 1:

アーム 1 および 2: このコホートは、アルピベクチルとエチオナミド (AlpE) の用量最適化をサポートし、これまでの用量であるアルピベクチル 45 mg のヒトにおける安全性を確立するために、TASK-010 研究 (NCT05473195) で生成された証拠ベースに追加されます。評価されていない。

暫定安全性審査：アルピベクチルの45 mg投与を受けたアーム1および2の参加者のサブセットの安全性審査が完了すると、コホート1が完了した時点でコホート2の募集を開始することが許可されます。

コホート 2:

アーム 4: アーム 1 および 2 で安全かつ忍容性が高いと判断された用量の AlpE と、標準用量のリファンピシン、イソニアジド、およびエタンブトール (A45E250RZE) を組み合わせます。 ここでは、計画されている将来の併用使用の一環として、レジメン内のイソニアジドに代わって AlpE が使用されます。 これにより、標準的なリファンピシン用量でのこの 5 つの薬剤の組み合わせの安全性が確立されます。 忍容性が高く、魅力的な、1日1回の経口投与計画により、AlpEの組み合わせは患者にとって、したがって世界の裕福ではない地域の結核に苦しむ大多数の人々にとって忍容性のあるものとなるだろう。 すべての参加者は引き続き医師の診察を受け、入院から治療期間の 15 日目まで病院に収容され、監視されます。これにより、治療を開始している間、各参加者の健康状態を継続的にモニタリングすることが可能になります。参加者の状態が治験責任医師にその可能性を示唆した場合には、参加者は試験のどの段階でも参加を中止し、研究治療から除外することができます。彼女の最大の関心事。

バイオマーカー 新しい結核薬に関する従来の 2A 概念実証研究では、CFU または TTP の測定を超えた、短期臨床試験で結核治療活性を測定する新しい方法の探求も可能になります。 各化学療法剤は、併用療法において他の薬剤と相互作用的、多くの場合相乗的な役割を果たす可能性がありますが、この特性は喀痰CFUまたはTTPの低下のみを測定することによっては捉えられません。 新しい喀痰バイオマーカーおよび血液サンプルからのバイオマーカーは、治療反応を評価するための従来の喀痰培養に基づく方法を代替または補完する可能性がある。 宿主由来のマーカーも、新規薬剤の EBA を説明できる可能性があります。

全血バイオマーカー:

全血 RNA 分析は、無病原体診断と結核治療のモニタリングのための有望なツールとして浮上しています。 このアプローチは、再発のない治癒を達成するために必要な抗結核療法の期間を決定するための正確で個別の方法を確立することにより、結核管理に革命をもたらす可能性があります。 Heyckendorf らによる 22 遺伝子のトランスクリプトーム シグネチャ モデル (TB22) の同定と検証は、この分野における大きな進歩となります。 TB22 は、公的に入手可能な他の 17 種類の RNA シグネチャーと比較して、個々の治療エンドポイントの予測において優れたパフォーマンスを示しています。 具体的には、TB22 は治療終了時点の特定において高い精度を示し、臨床転帰予測の AUC は 0.94 でした。 このモデルは、多剤耐性結核 (MDR-TB) 患者の場合、大幅に短い治療期間で治癒が達成できる可能性があることも示しました。 TB22 などのモデルや新規バイオマーカーの使用を研究するその他のモデルでの全血 RNA の評価に同意した参加者から全血が採取されます。

喀痰バイオマーカー:

分子細菌負荷アッセイ (TB-MBLA) および PATHFAST (LAM) は、結核治療モニタリングを改善する可能性について評価されている新規バイオマーカーです。 TB-MBLA は、培養不可能な細菌の存在による影響が少ない RNA を検出することにより、細菌量を迅速かつ正確に測定します。 このアッセイを適切な RNA 保存剤と組み合わせることで、細菌負荷と治療の有効性についてのリアルタイムの洞察が得られます。 PATHFAST (LAM) は、マイコバクテリアの細胞壁の成分である喀痰中のリポアラビノマンナン (LAM) の検出に焦点を当てています。 LAM 検出は活動性結核のバイオマーカーとして機能し、追加の診断情報層を提供します。 治療モニタリングへの統合は、特に肺内の細菌負荷の軽減における結核薬の有効性を評価するのに役立ちます。 これらのバイオマーカーは、このプロトコル内の 2A 設定で二次エンドポイントおよび探索的エンドポイントとして使用するために評価されます。

研究薬の理論的根拠 結核患者を治療するための新しいレジメンと効果が高く忍容性の高い薬剤の必要性が高まっていることを考慮すると、より高い効果とより低い副作用を生み出すように強化された確立された抗結核薬の抗結核活性を評価することが重要です。 、またはその両方。 これらの評価は、慎重に実施され、管理され、標準化された EBA 研究で行われ、将来の新しいレジメンの研究の構成要素としての貢献を判断する必要があります。 この研究の結果は、今後のより長期間の研究をサポートするために使用されます。 活性の理論的根拠：EBA の期間を 7 日間から 14 日間に延長することは、アルピベクチルの完全な抗マイコバクテリア効果は 7 日間の期間内では完全に観察できない可能性があることを示唆するデータに基づいており、したがって、期間を長くすることでその活性をより正確に評価できるようになり、安全性。 この用量レベルではヒトに関するデータがないため、注意深くモニタリングする必要があるが、INH 耐性結核およびその他の DR-TB に対するより適切な治療計画の潜在的な利点を考えると、この調査は正当化される。 安全性の根拠：以前の第 1 相または第 2 相試験では試験されていないにもかかわらず、この研究に 45 mg 用量のアルピベクチルが含まれているため、安全で忍容性が高いと予想されます。 この前提の治療と評価を通じて参加者を監視するために、適切な安全対策が講じられています。 前臨床モデルからヒトまでの薬力学的スケーリングは、より高い用量が良好な安全性プロファイルを維持しながら治療活性を最大化する可能性が高いことを示唆しています。 前臨床およびフェーズ 2A の有望な結果を考慮すると、対照臨床試験でアルピベクチルの用量を最適化することは科学的に正当化され、倫理的にも責任があります。 試験設計には、有害事象を迅速に特定して管理するための包括的な安全性評価が含まれています。 5 剤併用レジメン (A45E250RZE) での 14 日間の調査により、パイロットの安全性と忍容性に関する重要なデータが得られます。 RZE ベースのレジメンに関連する肝毒性効果は、治療の後半に発生する可能性があるため、14 日間のデータは、開発の後期段階に移行する際のレジメンの安全性に関する証拠を提供します。 このアプローチにより、潜在的な肝毒性効果やその他の有害事象が早期に特定され、管理されるため、参加者が保護され、将来の相試験に情報が提供されます。

制御の理論的根拠: HRZE は、PTB の現在の SOC として制御アームとして使用されています。 HRZE を使用すると、WHO が承認したレジメンおよび微生物学的対照に対して、異なる研究群の安全性を直接比較できます。

薬剤および用量の選択の理論的根拠 アルピベクチル アルピベクチルは細菌内の Eto 生物活性を増加させるため、Eto と組み合わせて作用し、Eto の用量を増やすことなく結核における Eto 曝露を強化します。 アルピベクチルの 45 mg 用量の選択は、動物モデルからヒトまでの薬力学的なスケーリングに基づいており、前臨床試験での細菌負荷の大幅な減少によって証明されているように、この用量が良好な安全性プロフィールを維持しながら治療活性を最大化する可能性が高いことを示しています。 前臨床データでは、アルピベクチルを最大 1.6 mg/kg の用量で BALB/c マウスモデルの死亡を防止したことが示されており、高用量での薬剤の予防効果が示唆されています。 アルピベクチルと Eto の併用療法は、前臨床試験と最近の第 2 相 EBA で証明されているように、Eto の殺菌効果を高める化合物の能力に基づいています。 この試験では、必要な Eto の有効用量を減らすことで、薬剤の副作用を軽減し、患者の忍容性を高める可能性をさらに評価することを目指しています。

TASK-010試験でアルピベクチル9 mgおよび27 mgとEto 120～500 mgの用量を評価するレジメンは、ENABLE 45 mgのアルピベクチルおよびEto 125～250 mgと併用すると、PKPDモデリングをサポートし、確実な用量を確立します。最適な用量の組み合わせをサポートする応答曲線。

エチオナミド この研究では、125 mg と 250 mg の 2 回の Eto を使用します。 最近のTASK-010第2a相試験でアルピベクチル27mgと併用した場合、両方の用量でEBAが認められ、これらの用量は参加者にも忍容性が良好でした。 目的は、忍容性を確保するために、アルピベクチルと組み合わせて Eto の有効用量を低く維持することです。

リファンピシン (A45E250RZE) アルピベクチル、Eto、RZE の併用療法 (リファンピシン、ピラジナミド、エタンブトール) を含めることは、包括的な結核治療計画の一部として併用療法の EBA を評価するように設計されています。 これは、さらなる試験の設計に情報を提供する可能性があります。 さらに、特に耐性または他の禁忌のためにINHが使用できない状況において、AlpEの組み合わせが実行可能な代替INHとして機能できるかどうかを評価することを目的としています。 この研究は、A45E250RZE の組み合わせの安全性に焦点を当てます。

ピリドキシン すべての参加者は、国家結核ガイドラインに従って、イソニアジド関連またはエチオナミド関連の末梢神経障害の予防としてピリドキシンを投与されます。 現在、これは 25 mg を 1 日 1 回経口投与するか、イソニアジドまたはエチオナミドの各用量と併用します。

ART マルチコホート設計を使用して、アルピベクチルの高用量での AlpE 併用の早期安全性が、A45E250RZE 併用の安全性と同様に決定されます。 南アフリカでは、結核と診断された患者の 1/3 ～ 1/2 が HIV に重感染しています。 ART が結核の薬剤またはレジメンの活性に与える影響を理解することが重要です。 そのため、現在第一選択治療として推奨されている限られた数のART選択肢のうちの1つを受けているHIV/結核重複感染の参加者を含めることにしました。 この重要なグループを含めることは、レジメンの活性、または代謝に関与するさまざまな基質の阻害または誘導に対する各薬剤の既知の効果によって決定される ART の有効性のいずれかに重大な影響を与える可能性は低いです。 これにより、参加者へのリスクを最小限に抑えながら、研究で早期の安全性データを生成することができます。 許可されているARTレジメンには、2種類の非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（NRTI）とドルテグラビルが含まれる。 許可されている NRTI には、エムトリシタビン、ラミブジン、および/またはテノホビルが含まれる場合があります。

ドルテグラビル (Mondleki、2022):

• ドルテグラビルは代謝酵素を誘導または阻害しません。 ドルテグラビルは、薬物排出ポンプ P-gp および BCRP の基質です。 これは主に酵素 UGT1A1 によって代謝され、程度は低いですが CYP3A4、UGT1A3 および 1A9 によっても代謝されます。
• アルピベクチルは、CYP3A4、P-gp、および BCRP を阻害するリスクが最小限です (セクション 3.1)。 アルピベクチルの UGT1A1 に対する効果については情報がありませんが、in vitro での研究が計画されており、実施される予定です。 INH は CYP3A4 阻害にわずかな影響を及ぼしますが、この効果は遅いアセチル化剤でより顕著になる可能性がありますが、臨床効果はおそらく穏やかです。
• リファンピシンと併用投与した場合にドルテグラビルの濃度が低下したが、ウイルス抑制への影響は示されなかったという現在入手可能なデータに基づくと、ドルテグラビルと AlpE 併用または HRZE との間の臨床的に重要な薬物相互作用は予想されない（Sekaggya-ウィルトシャー、2023)。 現在の南アフリカ保健省のガイドラインでは、ドルテグラビルの用量を1日2回（1日50mgから）50mgに増量することが推奨されています（プライマリ・ケア・ガイド、2021年）。 これは、リファンピシンを投与される群に無作為に割り付けられた参加者に実施されます。

エムトリシタビン、ラミブジン、テノホビル (NRTI)

• エムトリシタビン、ラミブジン、およびテノホビルは、CYP 酵素の基質または阻害剤ではありませんが、さまざまなトランスポータータンパク質の基質です。 例えば、テノホビルはBCRP/ABCG2およびP-糖タンパク質/ABCB1の基質であり、MRP2の阻害剤である(Wassner、2020)。
• 現在入手可能なデータに基づくと、NRTI と AlpE 併用または RZE との間の臨床的に重大な薬物間相互作用は予想されません。