En studie av de tidlige effektene, sikkerheten og akseptabiliteten av oral Alpibectir i kombinasjon med etionamid (ENABLE)

Denne studien er designet for å evaluere de antimykobakterielle utstøtingene og sikkerheten til alpibectir i kombinasjon med andre antimykobakterielle midler, spesielt Eto, over en 14-dagers periode. Det overordnede målet er å optimalisere dosen av både alpibectir og ethionamid og å bekrefte sikkerheten til A45E250RZE-regimet for fremtidig evaluering som et alternativt regime for INH mono-resistent TB. Dataene fra TASK-010 fase 2A og ENABLE-studien vil støtte evaluering av den optimale dosekombinasjonen av AlpE for å gå videre inn i senere fasestudier. EBAer har historisk vært gjennomført mellom 2 og 14 dager. Denne studien vil være et standard 14-dagers EBA-design med flere parallelle og sekvensielle behandlingsarmer.

Kohort 1:

Arm 1 og 2: Denne kohorten vil legge til bevisgrunnlaget generert i TASK-010-studien (NCT05473195) for å støtte doseoptimalisering av alpibectir og ethionamid (AlpE) og etablere sikkerheten til alpibectir 45 mg hos mennesker, en dose som til dags dato er ikke evaluert.

Midlertidig sikkerhetsgjennomgang: Når en sikkerhetsgjennomgang av en undergruppe av deltakere i arm 1 og 2 som mottar en dose på 45 mg alpibectir er fullført, vil kohort 2 få lov til å begynne å rekruttere når kohort 1 er fullført.

Kohort 2:

Arm 4: vil kombinere AlpE i doser som er fastslått å være trygge og godt tolerert fra arm 1 og 2, med standarddoser rifampicin, isoniazid og etambutol (A45E250RZE). Her erstatter AlpE isoniazid i kuren som en del av den planlagte fremtidige bruken av kombinasjonen. Dette vil etablere sikkerheten til denne 5-legemiddelkombinasjonen ved standard rifampicindoser. Et godt tolerert, bedårende, oralt, én gang daglig doseringsregime ville gjøre AlpE-kombinasjonen tolerabel for pasienter og dermed for flertallet av mennesker som lider av tuberkulose i mindre velstående regioner i verden. Alle deltakere vil forbli under legehjelp, og vil bli innlosjert og overvåket på sykehus fra innleggelse til dag 15 i behandlingsperioden; dette vil tillate kontinuerlig overvåking av helsestatusen til hver deltaker mens behandlingen påbegynnes, og enhver av dem kan trekkes tilbake på et hvilket som helst stadium av forsøket og fjernes fra studiebehandlingen dersom hans/hennes tilstand antyder for utforskeren at dette vil være i hans/hennes/hennes tilstand. hennes beste interesse.

Biomarkører De tradisjonelle 2A proof-of-concept-studiene for nye TB-legemidler tillater også utforskning av nye måter å måle TB-behandlingsaktivitet på i kortkursstudier utover måling av CFU eller TTP. Hvert kjemoterapeutisk middel har potensial til å bidra med en interaktiv, ofte synergistisk, rolle med andre midler i et kombinasjonsregime, men denne egenskapen fanges ikke opp ved å måle nedgang i sputum CFU eller TTP alene. Nye sputumbiomarkører og biomarkører fra blodprøver kan ha potensial til å erstatte eller komplementere tradisjonelle sputumkulturbaserte metoder for å vurdere behandlingsresponser. Vertsavledede markører kan også være i stand til å beskrive EBA av nye legemidler.

Helblods biomarkører:

RNA-analyse i fullblod dukker opp som et lovende verktøy for patogenfri diagnose og overvåking av TB-behandling. Denne tilnærmingen har potensial til å revolusjonere TB-behandling ved å bruke en presis, individualisert metode for å bestemme varigheten av anti-TB-terapi som er nødvendig for å oppnå en tilbakefallsfri kur. Identifikasjonen og valideringen av en 22-geners transkriptomisk signaturmodell (TB22) av Heyckendorf og kolleger tjener som et betydelig fremskritt på dette feltet. TB22 har vist overlegen ytelse i å forutsi individuelle behandlingsendepunkter sammenlignet med 17 andre offentlig tilgjengelige RNA-signaturer. Spesifikt demonstrerte TB22 høy nøyaktighet i å identifisere tidspunkter for slutten av behandlingen, med en AUC på 0,94 for å forutsi kliniske utfall. Modellen indikerte også at kur kunne oppnås med betydelig kortere behandlingsvarighet for pasienter med multiresistent TB (MDR-TB). Fullblod vil bli samlet inn hos deltakere som samtykker til evaluering av fullblods-RNA i modeller som TB22 eller andre som undersøker bruken av nye biomarkører.

Sputum biomarkører:

Molecular Bacterial Load Assay (TB-MBLA) og PATHFAST (LAM) er nye biomarkører som blir evaluert for deres potensial til å forbedre overvåking av TB-behandling. TB-MBLA gir en rask og presis måling av bakteriell belastning ved å detektere RNA, som i mindre grad påvirkes av tilstedeværelsen av ikke-dyrkbare bakterier. Denne analysen, kombinert med passende RNA-konserveringsmidler, kan gi sanntidsinnsikt i bakteriebelastningen og behandlingseffektiviteten. PATHFAST (LAM) fokuserer på å oppdage lipoarabinomannan (LAM) i sputum, en komponent av den mykobakterielle celleveggen. LAM-deteksjon kan tjene som en biomarkør for aktiv TB, og gir et ekstra lag med diagnostisk informasjon. Dens integrering i behandlingsovervåking kan bidra til å vurdere effekten av TB-legemidler, spesielt for å redusere bakteriemengden i lungene. Disse biomarkørene vil bli evaluert for bruk som sekundære og utforskende endepunkter i 2A-innstilling innenfor denne protokollen.

Begrunnelse for studie medikamenter Gitt det økende behovet for nye regimer og svært eqektive, godt tolererte medisiner for å behandle deltakere med TB, er det viktig å evaluere antituberkuloseaktiviteten til etablerte anti-TB-medisiner som har blitt forbedret for å generere høyere eqicacy, lavere uønskede effekter. , eller begge deler. Disse evalueringene bør skje i en nøye utført, kontrollert og standardisert EBA-studie for å bestemme deres bidrag som byggesteiner for potensielle fremtidige studier av nye regimer. Resultatene av denne studien vil bli brukt til å støtte fremtidige studier av lengre varighet. Aktivitetsrasjonale: Forlengelse av EBA-varigheten fra 7 til 14 dager er informert av data som tyder på at den fulle antimykobakterielle effekten av alpibectir kanskje ikke er fullstendig observerbar i løpet av 7-dagersperioden, og dermed gir en lengre varighet mulighet for en mer nøyaktig vurdering av aktiviteten og sikkerhet. Fraværet av menneskelige data på dette dosenivået garanterer nøye overvåking, men de potensielle fordelene ved et mer ekvektivt behandlingsregime for INH-resistente og andre DR-TB rettferdiggjør denne utforskningen. Sikkerhetsrasjonale: Inkludering av en 45 mg dose alpibectir i denne studien, til tross for at den ikke har blitt testet i tidligere fase 1 eller 2 studier, forventes å være trygg og godt tolerert. Passende sikkerhetstiltak er på plass for å overvåke deltakerne gjennom hele behandlingen og evalueringen av dette premisset. Farmakodynamisk skalering fra prekliniske modeller til mennesker antyder at den høyere dosen sannsynligvis vil maksimere terapeutisk aktivitet samtidig som den opprettholder en gunstig sikkerhetsprofil. Gitt de lovende prekliniske og fase 2A resultatene, er det både vitenskapelig begrunnet og etisk ansvarlig å optimalisere dosen av alpibektir i en kontrollert klinisk studie. Prøvedesignet inkluderer omfattende sikkerhetsvurderinger for å identifisere og håndtere eventuelle uønskede hendelser umiddelbart. Undersøkelsen av 14 dager i et 5-legemiddelregime (A45E250RZE) vil gi viktige pilotsikkerhets- og tolerabilitetsdata. Hepatotoksiske effekter assosiert med RZE-baserte regimer kan oppstå senere i behandlingen, og derfor vil 14-dagers data gi noen bevis på sikkerheten til regimet når man går inn i senere utviklingsfaser. Denne tilnærmingen sikrer at alle potensielle hepatotoksiske effekter eller andre uønskede hendelser identifiseres og håndteres tidlig, og sikrer dermed deltakerne og informerer om fremtidige fasestudier.

Kontrollrasjonale: HRZE brukes som kontrollarm som gjeldende SOC for PTB. Bruk av HRZE gir mulighet for en direkte sammenligning av sikkerheten til de forskjellige studiearmene mot WHO-godkjent regime, og en mikrobiologisk kontroll.

Begrunnelse for valg av midler og doser Alpibectir Alpibectir øker den intrabakterielle bioaktiveringen av Eto og fungerer som sådan i kombinasjon med Eto for å øke Eto-eksponeringen ved tuberkulose uten å øke dosen av Eto. Valget av en dose på 45 mg alpibectir er basert på farmakodynamisk skalering fra dyremodeller til mennesker, noe som indikerer at denne dosen sannsynligvis vil maksimere den terapeutiske aktiviteten samtidig som den opprettholder en gunstig sikkerhetsprofil, som bevist av betydelig reduksjon av bakteriemengden i prekliniske studier. Prekliniske data som viser at alpibektir i doser på opptil 1,6 mg/kg forhindret dødelighet i en BALB/c-musemodell, noe som tyder på en beskyttende effekt av stoffet ved høyere doser. Kombinasjonsterapiarmer med alpibectir og Eto er basert på forbindelsens evne til å forsterke den bakteriedrepende effekten av Eto, som bevist i prekliniske studier og den nylige fase 2 EBA. Forsøket søker å ytterligere evaluere potensialet for å redusere den effektive dosen av Eto som kreves, og dermed potensielt redusere legemidlets bivirkninger, og forbedre pasientens tolerabilitet.

Regimer utforsket i TASK-010-studien som evaluerer doser på 9 mg og 27 mg alpibectir sammen med Eto 120-500 mg, sammen med ENABLE 45 mg alpibectir og 125-250 mg Eto, vil støtte PKPD-modellering og etablere en robust dose- responskurve for å støtte den beste dosekombinasjonen.

Etionamid To doser Eto vil bli brukt i denne studien, 125 mg og 250 mg. EBA ble sett i begge doser når de ble kombinert med alpibectir 27 mg i den nylige TASK-010 fase 2a studien, disse dosene ble også godt tolerert hos deltakerne. Målet er å opprettholde en lav, aktiv dose av Eto i kombinasjon med alpibectir for å sikre tolerabilitet.

Rifampicin (A45E250RZE) Inkluderingen av en kombinasjonsarm med alpibectir, Eto og RZE (Rifampicin, Pyrazinamid og Ethambutol) er utformet for å evaluere EBA av kombinasjonen som en del av et omfattende TB-behandlingsregime. Dette kan potensielt informere utformingen av ytterligere forsøk. I tillegg tar vi sikte på å vurdere om AlpE-kombinasjonen kan tjene som et levedyktig alternativ INH, spesielt i situasjoner der INH ikke kan brukes på grunn av resistens eller andre kontraindikasjoner. Denne studien vil fokusere på sikkerheten til A45E250RZE-kombinasjonen.

Pyridoksin Alle deltakere vil motta pyridoksin som profylakse mot isoniazidrelatert eller etionamidrelatert perifer nevropati, i henhold til de nasjonale TB-retningslinjene. For tiden er dette 25 mg oralt én gang daglig, eller med hver dose isoniazid eller etionamid.

KUNST Ved å bruke multi-kohort-designet vil den tidlige sikkerheten til AlpE-kombinasjonen ved høyere alpibectir-doser bli bestemt, samt sikkerheten til A45E250RZE-kombinasjonen. I Sør-Afrika er mellom 1/3 og ½ pasienter diagnostisert med TB samtidig infisert med HIV. Det er viktig å forstå hvilken innvirkning ART vil ha på aktiviteten til ethvert TB-legemiddel eller -regime. Som sådan har vi valgt å inkludere deltakere med HIV/TB co-infeksjon som mottar en av et begrenset antall ART alternativer som for tiden anbefales som førstelinjebehandling. Inkludering av denne kritiske gruppen vil neppe ha signifikant innvirkning verken på aktiviteten til regimene, eller på effektiviteten av ART som bestemt av den kjente effekten av hvert medikament på å hemme eller indusere ulike substrater involvert i metabolisme. Dette gjør at studien kan generere tidlig sikkerhetsdata med minimal risiko for deltakerne. De tillatte ART-regimene inkluderer 2 ikke-nukleosid revers transkriptasehemmere (NRTI) og dolutegravir. De tillatte NRTIene kan inkludere Emtricitabin, Lamivudine og/eller Tenofovir.

Dolutegravir (Mondleki, 2022):

• Dolutegravir induserer eller hemmer ikke metaboliserende enzymer. Dolutegravir er et substrat for legemiddelutstrømningspumpene P-gp og BCRP. Det metaboliseres primært av enzymet UGT1A1, og i mindre grad av CYP3A4 og UGT1A3 og 1A9.
• Alpibectir har en minimal risiko for hemming av CYP3A4, P-gp og BCRP (pkt. 3.1). Ingen informasjon er tilgjengelig om effekten av alpibectir på UGT1A1, selv om in vitro-arbeid er planlagt og vil bli utført. INH har en liten effekt på CYP3A4-hemming, denne effekten kan være mer uttalt hos langsomme acetylatorer, selv om den kliniske effekten sannsynligvis er beskjeden.
• Basert på tilgjengelige data der lavere konsentrasjoner av dolutegravir ble funnet når det ble administrert samtidig med rifampicin, men som ikke hadde innvirkning på viral undertrykkelse, er det ikke forventet en klinisk signifikant legemiddelinteraksjon mellom dolutegravir og AlpE-kombinasjonen eller HRZE (Sekaggya- Wiltshire, 2023). Gjeldende retningslinjer for det sørafrikanske helsedepartementet anbefaler å øke dosen av dolutegravir til 50 mg to ganger daglig (fra 50 mg daglig) (Primary Care Guide, 2021). Dette vil bli implementert i deltakere randomisert til armer som mottar rifampicin.

Emtricitabin, Lamivudine, Tenofovir (NRTI)

• Emtricitabin, lamivudin og tenofovir er ikke substrater eller hemmere av CYP-enzymer, men er substrater for ulike transportproteiner. For eksempel er Tenofovir et substrat for BCRP/ABCG2 og P-glykoprotein/ABCB1, og en hemmer av MRP2 (Wassner, 2020).
• Basert på tilgjengelige data er det ikke forventet en klinisk signifikant interaksjon mellom NRTI-ene og AlpE-kombinasjonen eller RZE.