Een onderzoek naar de vroege effecten, veiligheid en aanvaardbaarheid van oraal alpibectir in combinatie met ethionamide (ENABLE)

Deze proef is bedoeld om de antimycobacteriële uitstoot en de veiligheid van alpibectir in combinatie met andere antimycobacteriële middelen, met name Eto, gedurende een periode van 14 dagen te evalueren. Het overkoepelende doel is het optimaliseren van de dosis van zowel alpibectir als ethionamide en het bevestigen van de veiligheid van het A45E250RZE-regime voor toekomstige evaluatie als alternatief regime voor INH-monoresistente tuberculose. De gegevens van de TASK-010 fase 2A en de ENABLE-studie zullen de evaluatie van de optimale dosiscombinatie van AlpE ondersteunen om verder te gaan naar latere fasestudies. EBA's werden historisch gezien tussen de 2 en 14 dagen uitgevoerd. Deze studie zal een standaard EBA-ontwerp van 14 dagen zijn met meerdere parallelle en sequentiële behandelingsarmen.

Cohort 1:

Arm 1 en 2: Dit cohort zal bijdragen aan de bewijsbasis die is gegenereerd in het TASK-010-onderzoek (NCT05473195) ter ondersteuning van dosisoptimalisatie van alpibectir en ethionamide (AlpE) en om de veiligheid van alpibectir 45 mg bij mensen vast te stellen, een dosis die tot nu toe is niet geëvalueerd.

Tussentijdse veiligheidsbeoordeling: zodra een veiligheidsbeoordeling van een subgroep van deelnemers in armen 1 en 2 die de dosis van 45 mg alpibectir krijgen voltooid is, mag cohort 2 beginnen met rekruteren zodra cohort 1 voltooid is.

Cohort 2:

Arm 4: zal AlpE combineren in doses waarvan is vastgesteld dat ze veilig zijn en goed worden verdragen uit armen 1 en 2, met standaarddoses rifampicine, isoniazide en ethambutol (A45E250RZE). Hier vervangt AlpE isoniazide in het regime als onderdeel van het geplande toekomstige gebruik van de combinatie. Dit zal de veiligheid van deze combinatie van vijf geneesmiddelen bij standaarddoses rifampicine aantonen. Een goed verdragen, schattig, oraal, eenmaal daags doseringsregime zou de AlpE-combinatie aanvaardbaar maken voor patiënten en dus voor de meerderheid van de mensen die aan tuberculose lijden in minder welvarende regio's van de wereld. Alle deelnemers blijven onder medische zorg en worden vanaf opname tot en met dag 15 van de behandelingsperiode in het ziekenhuis gehuisvest en gecontroleerd; Dit zal een continue monitoring van de gezondheidsstatus van elke deelnemer mogelijk maken tijdens het starten van de behandeling. Ieder van hen kan in elk stadium van het onderzoek worden teruggetrokken en uit de onderzoeksbehandeling worden verwijderd als zijn/haar toestand de onderzoeker erop wijst dat dit in zijn/haar situatie zou liggen. haar beste belang.

Biomarkers De traditionele 2A proof-of-concept-studies voor nieuwe tbc-geneesmiddelen maken ook de verkenning mogelijk van nieuwe manieren om de behandelingsactiviteit van tbc te meten in kortdurende onderzoeken die verder gaan dan het meten van CFU of TTP. Elk chemotherapeutisch middel heeft het potentieel om een ​​interactieve, vaak synergetische, rol te spelen met andere middelen in een combinatieregime, maar dit kenmerk wordt niet vastgelegd door alleen de afname van de sputum-CFU of TTP te meten. Nieuwe sputumbiomarkers en biomarkers uit bloedmonsters kunnen het potentieel hebben om traditionele op sputumkweek gebaseerde methoden voor het beoordelen van de behandelingsreacties te vervangen of aan te vullen. Van de gastheer afgeleide markers kunnen mogelijk ook de EBA van nieuwe geneesmiddelen beschrijven.

Biomarkers voor volbloed:

Volbloed-RNA-analyse ontpopt zich als een veelbelovend instrument voor de pathogeenvrije diagnose en monitoring van de behandeling van tuberculose. Deze aanpak heeft het potentieel om de behandeling van tuberculose radicaal te veranderen door het aanbieden van een precieze, geïndividualiseerde methode om de duur van de anti-tbc-therapie te bepalen die nodig is om een ​​terugvalvrije genezing te bereiken. De identificatie en validatie van een transcriptomisch handtekeningmodel met 22 genen (TB22) door Heyckendorf en collega's vormt een aanzienlijke vooruitgang op dit gebied. TB22 heeft superieure prestaties laten zien bij het voorspellen van individuele behandelingseindpunten vergeleken met 17 andere publiekelijk beschikbare RNA-signaturen. Meer specifiek toonde TB22 een hoge nauwkeurigheid bij het identificeren van tijdstippen aan het einde van de therapie, met een AUC van 0,94 voor het voorspellen van klinische uitkomsten. Het model gaf ook aan dat genezing kon worden bereikt met aanzienlijk kortere behandelingsduur voor patiënten met multiresistente tuberculose (MDR-tbc). Volbloed zal worden verzameld bij deelnemers die toestemming geven voor evaluatie van volbloed-RNA in modellen zoals de TB22 of andere die het gebruik van nieuwe biomarkers onderzoeken.

Sputumbiomarkers:

De Molecular Bacterial Load Assay (TB-MBLA) en PATHFAST (LAM) zijn nieuwe biomarkers die worden geëvalueerd op hun potentieel om de monitoring van tbc-behandelingen te verbeteren. De TB-MBLA maakt een snelle en nauwkeurige meting van de bacteriële belasting mogelijk door het detecteren van RNA, dat minder wordt beïnvloed door de aanwezigheid van niet-kweekbare bacteriën. Deze test, gekoppeld aan geschikte RNA-conserveermiddelen, kan realtime inzicht verschaffen in de bacteriële belasting en de doeltreffendheid van de behandeling. PATHFAST (LAM) richt zich op het detecteren van lipoarabinomannan (LAM) in sputum, een onderdeel van de mycobacteriële celwand. LAM-detectie kan dienen als biomarker voor actieve tuberculose, waardoor een extra laag diagnostische informatie ontstaat. De integratie ervan in het monitoren van behandelingen kan helpen bij het beoordelen van de werkzaamheid van tbc-medicijnen, met name bij het verminderen van de bacteriële belasting in de longen. Deze biomarkers zullen worden geëvalueerd voor gebruik als secundaire en verkennende eindpunten in de 2A-setting binnen dit protocol.

Achtergrond van de studiemedicatie Gezien de toenemende behoefte aan nieuwe regimes en zeer effectieve, goed verdragen medicijnen om deelnemers met tuberculose te behandelen, is het belangrijk om de antituberculose-activiteit te evalueren van gevestigde anti-tbc-medicijnen die zijn verbeterd om een ​​hogere werkzaamheid en lagere nadelige effecten te genereren. , of beide. Deze evaluaties moeten plaatsvinden in een zorgvuldig uitgevoerd, gecontroleerd en gestandaardiseerd EBA-onderzoek om hun bijdragen te bepalen als bouwstenen voor mogelijke toekomstige onderzoeken naar nieuwe regimes. De resultaten van dit onderzoek zullen worden gebruikt ter ondersteuning van toekomstige onderzoeken van langere duur. Activiteitsreden: Het verlengen van de EBA-duur van 7 naar 14 dagen is gebaseerd op gegevens die suggereren dat het volledige antimycobacteriële effect van alpibectir mogelijk niet volledig waarneembaar is binnen de periode van 7 dagen. Een langere duur maakt dus een nauwkeurigere beoordeling van de activiteit mogelijk. veiligheid. De afwezigheid van gegevens bij mensen op dit dosisniveau rechtvaardigt een zorgvuldige monitoring, maar de potentiële voordelen van een meer eqectief behandelingsregime voor INH-resistente en andere DR-tbc rechtvaardigen dit onderzoek. Veiligheidsredenen: De opname van een dosis van 45 mg alpibectir in dit onderzoek zal, ondanks dat dit niet is getest in eerdere fase 1- of 2-onderzoeken, naar verwachting veilig zijn en goed worden verdragen. Er zijn passende veiligheidsmaatregelen getroffen om de deelnemers tijdens hun behandeling en evaluatie van dit uitgangspunt te monitoren. Farmacodynamische schaalvergroting van preklinische modellen naar mensen suggereert dat de hogere dosis waarschijnlijk de therapeutische activiteit zal maximaliseren terwijl een gunstig veiligheidsprofiel behouden blijft. Gezien de veelbelovende preklinische en fase 2A-resultaten is het zowel wetenschappelijk gerechtvaardigd als ethisch verantwoord om de dosis alpibectir in een gecontroleerde klinische studie te optimaliseren. Het onderzoeksontwerp omvat uitgebreide veiligheidsbeoordelingen om eventuele bijwerkingen snel te identificeren en te beheersen. Het onderzoek van 14 dagen in een regime van vijf geneesmiddelen (A45E250RZE) zal cruciale gegevens opleveren over de veiligheid en verdraagbaarheid van piloten. Hepatotoxische effecten geassocieerd met op RZE gebaseerde regimes kunnen later in de behandeling optreden, en daarom zullen gegevens over 14 dagen enig bewijs leveren over de veiligheid van het regime wanneer het overgaat naar latere ontwikkelingsfasen. Deze aanpak zorgt ervoor dat eventuele hepatotoxische effecten of andere bijwerkingen vroegtijdig worden geïdentificeerd en beheerd, waardoor deelnemers worden beschermd en toekomstige fasestudies worden geïnformeerd.

Controlegrondgedachte: HRZE wordt gebruikt als de controlearm als de huidige SOC voor PTB. Het gebruik van HRZE maakt een directe vergelijking mogelijk van de veiligheid van de verschillende onderzoeksarmen met het door de WHO goedgekeurde regime, en een microbiologische controle.

Reden voor de selectie van de middelen en doseringen Alpibectir Alpibectir verhoogt de intrabacteriële bioactivatie van Eto en werkt als zodanig in combinatie met Eto om de blootstelling aan Eto bij tuberculose te verhogen zonder de dosis Eto te verhogen. De selectie van een dosis van 45 mg alpibectir is gebaseerd op farmacodynamische schaling van diermodellen naar mensen, wat erop wijst dat deze dosis waarschijnlijk de therapeutische activiteit zal maximaliseren met behoud van een gunstig veiligheidsprofiel, zoals blijkt uit een substantiële vermindering van de bacteriële belasting in preklinische onderzoeken. Preklinische gegevens tonen aan dat alpibectir bij doseringen tot 1,6 mg/kg sterfte voorkwam in een BALB/c-muismodel, wat wijst op een beschermend effect van het geneesmiddel bij hogere doseringen. Combinatietherapie-armen met alpibectir en Eto zijn gebaseerd op het vermogen van de verbinding om het bacteriedodende effect van Eto te versterken, zoals bewezen in preklinische onderzoeken en de recente fase 2 EBA. Het onderzoek heeft tot doel het potentieel van het verminderen van de benodigde effectieve dosis Eto verder te evalueren, waardoor mogelijk de bijwerkingen van het medicijn worden verminderd en de verdraagbaarheid voor de patiënt wordt verbeterd.

Regimes onderzocht in het TASK-010-onderzoek waarin doses van 9 mg en 27 mg alpibectir samen met Eto 120-500 mg worden geëvalueerd, zullen, indien samengevoegd met ENABLE 45 mg alpibectir en 125-250 mg Eto, de PKPD-modellering ondersteunen en een robuuste dosis- responscurve om de beste dosiscombinatie te ondersteunen.

Ethionamide In dit onderzoek zullen twee doses Eto worden gebruikt, 125 mg en 250 mg. EBA werd in beide doses gezien in combinatie met alpibectir 27 mg in de recente fase 2a-studie TASK-010; deze doses werden ook goed verdragen door de deelnemers. Het doel is om een ​​lage, actieve dosis Eto in combinatie met alpibectir te handhaven om de verdraagbaarheid te garanderen.

Rifampicine (A45E250RZE) De opname van een combinatiearm met alpibectir, Eto en RZE (Rifampicine, Pyrazinamide en Ethambutol) is bedoeld om de EBA van de combinatie te evalueren als onderdeel van een uitgebreid behandelregime voor tuberculose. Dit zou mogelijk het ontwerp van verdere onderzoeken kunnen beïnvloeden. Daarnaast willen we beoordelen of de AlpE-combinatie kan dienen als een levensvatbaar alternatief INH, vooral in situaties waarin INH niet kan worden gebruikt vanwege resistentie of andere contra-indicaties. Dit onderzoek zal zich richten op de veiligheid van de A45E250RZE combinatie.

Pyridoxine Alle deelnemers krijgen pyridoxine als profylaxe tegen isoniazide-gerelateerde of ethionamide-gerelateerde perifere neuropathie, volgens de Nationale TB-richtlijnen. Momenteel is dit 25 mg oraal eenmaal daags, of bij elke dosis isoniazide of ethionamide.

ART Met behulp van het multi-cohortontwerp zal de vroege veiligheid van de AlpE-combinatie bij hogere alpibectir-doses worden bepaald, evenals de veiligheid van de A45E250RZE-combinatie. In Zuid-Afrika is tussen de 1/3 en de ½ van de patiënten bij wie de diagnose tuberculose is gesteld, gelijktijdig besmet met HIV. Het is belangrijk om te begrijpen welke impact ART zal hebben op de activiteit van welk tbc-medicijn of -regime dan ook. Daarom hebben we ervoor gekozen om deelnemers met een gelijktijdige HIV/TB-infectie op te nemen die een van een beperkt aantal ART-opties krijgen die momenteel worden aanbevolen als eerstelijnstherapie. Het is onwaarschijnlijk dat het opnemen van deze kritische groep een significante impact zal hebben op de activiteit van de regimes, of op de effectiviteit van de ART, zoals bepaald door het bekende effect van elk medicijn op het remmen of induceren van verschillende substraten die betrokken zijn bij het metabolisme. Hierdoor kan het onderzoek vroege veiligheidsgegevens genereren met minimaal risico voor de deelnemers. De toegestane ART-regimes omvatten 2 niet-nucleoside reverse transcriptaseremmers (NRTI) en dolutegravir. Tot de toegestane NRTI's behoren onder meer Emtricitabine, Lamivudine en/of Tenofovir.

Dolutegravir (Mondleki, 2022):

• Dolutegravir induceert of remt geen metaboliserende enzymen. Dolutegravir is een substraat van de geneesmiddeleffluxpompen P-gp en BCRP. Het wordt voornamelijk gemetaboliseerd door het enzym UGT1A1, en in mindere mate door CYP3A4, UGT1A3 en 1A9.
• Alpibectir heeft een minimaal risico op remming van CYP3A4, P-gp en BCRP (rubriek 3.1). Er is geen informatie beschikbaar over het effect van alpibectir op UGT1A1, hoewel er in vitro onderzoek gepland is en zal worden uitgevoerd. INH heeft een klein effect op de CYP3A4-remming. Dit effect kan sterker zijn bij langzame acetyleerders, hoewel het klinische effect waarschijnlijk bescheiden is.
• Op basis van de momenteel beschikbare gegevens waarin lagere concentraties dolutegravir werden gevonden bij gelijktijdige toediening met rifampicine, maar geen impact op de virussuppressie werd aangetoond, wordt een klinisch significante geneesmiddelinteractie tussen dolutegravir en de AlpE-combinatie of HRZE niet verwacht (Sekaggya- Wiltshire, 2023). De huidige richtlijnen van het Zuid-Afrikaanse ministerie van Volksgezondheid bevelen aan om de dosis dolutegravir te verhogen naar tweemaal daags 50 mg (was 50 mg per dag) (Primary Care Guide, 2021). Dit zal worden geïmplementeerd bij deelnemers die gerandomiseerd zijn naar armen die rifampicine krijgen.

Emtricitabine, Lamivudine, Tenofovir (NRTI’s)

• Emtricitabine, lamivudine en tenofovir zijn geen substraten of remmers van CYP-enzymen, maar zijn substraten voor verschillende transporteiwitten. Tenofovir is bijvoorbeeld een substraat van BCRP/ABCG2 en P-glycoproteïne/ABCB1, en een remmer van MRP2 (Wassner, 2020).
• Op basis van de momenteel beschikbare gegevens wordt geen klinisch significante geneesmiddelinteractie tussen de NRTI's en de AlpE-combinatie of RZE verwacht.