Um estudo dos primeiros efeitos, segurança e aceitabilidade do Alpibectir oral em combinação com etionamida (ENABLE)

Este ensaio foi desenvolvido para avaliar as ejeções antimicobacterianas e a segurança do alpibectir em combinação com outros agentes antimicobacterianos, particularmente Eto, durante um período de 14 dias. O objectivo global é optimizar a dose de alpibectir e de etionamida e confirmar a segurança do regime A45E250RZE para avaliação futura como regime alternativo para a TB monorresistente à INH. Os dados da fase 2A do TASK-010 e do estudo ENABLE apoiarão a avaliação da combinação de dose ideal de AlpE para avançar para estudos de fase posterior. As EBAs têm sido historicamente realizadas entre 2 e 14 dias. Este estudo será um projeto EBA padrão de 14 dias com vários braços de tratamento paralelos e sequenciais.

Coorte 1:

Braço 1 e 2: Esta coorte será adicionada à base de evidências gerada no estudo TASK-010 (NCT05473195) para apoiar a otimização da dose de alpibectir e etionamida (AlpE) e estabelecer a segurança de alpibectir 45 mg em humanos, uma dose que até o momento não foi avaliado.

Revisão provisória de segurança: assim que uma revisão de segurança de um subconjunto de participantes nos braços 1 e 2 que recebem a dose de 45 mg de alpibectir for concluída, a coorte 2 poderá começar o recrutamento assim que a coorte 1 estiver concluída.

Coorte 2:

Braço 4: combinará AlpE em doses determinadas como seguras e bem toleradas dos braços 1 e 2, com doses padrão de rifampicina, isoniazida e etambutol (A45E250RZE). Aqui o AlpE substitui a isoniazida no regime como parte do uso futuro planejado da combinação. Isto estabelecerá a segurança desta combinação de 5 medicamentos em doses padrão de rifampicina. Um regime de dosagem oral bem tolerado, adorável, uma vez ao dia, tornaria a combinação AlpE tolerável para os pacientes e, portanto, para a maioria das pessoas que sofrem de TB em regiões menos ricas do mundo. Todos os participantes permanecerão sob cuidados médicos e serão alojados e monitorados no hospital desde a admissão até o dia 15 do período de tratamento; isso permitirá o monitoramento contínuo do estado de saúde de cada participante durante o início do tratamento, qualquer um dos quais pode ser retirado em qualquer fase do estudo e removido do tratamento do estudo caso sua condição sugira ao investigador que isso estaria em seu / seu melhor interesse.

Biomarcadores Os tradicionais estudos de prova de conceito 2A para novos medicamentos contra a TB também permitem a exploração de novas formas de medir a actividade do tratamento da TB em ensaios de curta duração, para além da medição de UFC ou TTP. Cada agente quimioterápico tem o potencial de contribuir com um papel interativo, muitas vezes sinérgico, com outros agentes em um regime de combinação, mas esse atributo não é capturado apenas pela medição do declínio na UFC ou TTP no escarro. Novos biomarcadores de escarro e biomarcadores de amostras de sangue podem ter o potencial de substituir ou complementar os métodos tradicionais baseados em cultura de escarro para avaliar as respostas ao tratamento. Marcadores derivados do hospedeiro também podem descrever o EBA de novos medicamentos.

Biomarcadores de sangue total:

A análise do RNA do sangue total está emergindo como uma ferramenta promissora para o diagnóstico livre de patógenos e monitoramento do tratamento da TB. Esta abordagem tem o potencial de revolucionar o tratamento da TB, oferecendo um método preciso e individualizado para determinar a duração da terapia anti-TB necessária para alcançar uma cura sem recidivas. A identificação e validação de um modelo de assinatura transcriptômica de 22 genes (TB22) por Heyckendorf e colegas servem como um avanço significativo neste campo. TB22 mostrou desempenho superior na previsão de desfechos de tratamento individuais em comparação com 17 outras assinaturas de RNA disponíveis publicamente. Especificamente, o TB22 demonstrou alta precisão na identificação de momentos de final de terapia, com uma AUC de 0,94 para prever resultados clínicos. O modelo também indicou que a cura poderia ser alcançada com durações de tratamento significativamente mais curtas para pacientes com TB multirresistente (TB-MDR). O sangue total será coletado em participantes que consentirem na avaliação do RNA do sangue total em modelos como o TB22 ou outros que investigam o uso de novos biomarcadores.

Biomarcadores de expectoração:

O Ensaio de Carga Bacteriana Molecular (TB-MBLA) e o PATHFAST (LAM) são novos biomarcadores que estão sendo avaliados quanto ao seu potencial para melhorar o monitoramento do tratamento da TB. O TB-MBLA permite uma medição rápida e precisa da carga bacteriana através da detecção de RNA, que é menos afetado pela presença de bactérias não cultiváveis. Este ensaio, juntamente com conservantes de RNA apropriados, pode fornecer informações em tempo real sobre a carga bacteriana e a eficácia do tratamento. PATHFAST (LAM) concentra-se na detecção de lipoarabinomanano (LAM) no escarro, um componente da parede celular micobacteriana. A detecção de LAM pode servir como um biomarcador para TB activa, fornecendo uma camada adicional de informação de diagnóstico. A sua integração na monitorização do tratamento pode ajudar a avaliar a eficácia dos medicamentos para a TB, particularmente na redução da carga bacteriana nos pulmões. Esses biomarcadores serão avaliados para uso como endpoints secundários e exploratórios no cenário 2A dentro deste protocolo.

Justificativa do medicamento do estudo Dada a necessidade crescente de novos regimes e medicamentos altamente eficazes e bem tolerados para tratar participantes com TB, é importante avaliar a atividade antituberculose de medicamentos anti-TB estabelecidos que foram aprimorados para gerar maior eficácia e menores efeitos adversos. , ou ambos. Estas avaliações devem ocorrer num estudo EBA cuidadosamente conduzido, controlado e padronizado para determinar as suas contribuições como blocos de construção para potenciais estudos futuros de novos regimes. Os resultados deste estudo serão utilizados para apoiar estudos futuros de maior duração. Justificativa da atividade: A extensão da duração da EBA de 7 para 14 dias é informada por dados que sugerem que o efeito antimicobacteriano completo do alpibectir pode não ser completamente observável dentro do período de 7 dias, portanto, uma duração mais longa permite uma avaliação mais precisa da sua atividade e segurança. A ausência de dados humanos neste nível de dose justifica uma monitorização cuidadosa, mas os benefícios potenciais de um regime de tratamento mais eficaz para a TB resistente à INH e outras TB-DR justificam esta exploração. Justificativa de segurança: Espera-se que a inclusão de uma dose de 45 mg de alpibetir neste estudo, apesar de não ter sido testada em ensaios anteriores de fase 1 ou 2, seja segura e bem tolerada. Medidas de segurança apropriadas estão em vigor para monitorar os participantes durante todo o tratamento e avaliação desta premissa. A escala farmacodinâmica de modelos pré-clínicos para humanos sugere que a dose mais elevada provavelmente maximizará a atividade terapêutica, mantendo ao mesmo tempo um perfil de segurança favorável. Dados os promissores resultados pré-clínicos e de fase 2A, é cientificamente justificado e eticamente responsável otimizar a dose de alpibectir num ensaio clínico controlado. O desenho do estudo inclui avaliações de segurança abrangentes para identificar e gerenciar prontamente quaisquer eventos adversos. A investigação de 14 dias em um regime de 5 medicamentos (A45E250RZE) fornecerá dados cruciais de segurança e tolerabilidade do piloto. Os efeitos hepatotóxicos associados aos regimes baseados em RZE podem ocorrer mais tarde no tratamento e, portanto, os dados de 14 dias fornecerão algumas evidências sobre a segurança do regime quando se passa para fases posteriores de desenvolvimento. Esta abordagem garante que quaisquer efeitos hepatotóxicos potenciais ou outros eventos adversos sejam identificados e gerenciados precocemente, protegendo assim os participantes e informando os estudos de fase futura.

Justificativa de controle: HRZE está sendo usado como braço de controle como o atual SOC para PTB. O uso do HRZE permite uma comparação direta da segurança dos diferentes braços do estudo com o regime aprovado pela OMS e um controle microbiológico.

Justificativa para a seleção dos agentes e doses Alpibectir Alpibectir aumenta a bioativação intrabacteriana do Eto e, como tal, funciona em combinação com o Eto para aumentar a exposição ao Eto na TB sem aumentar a dose de Eto. A seleção de uma dose de 45 mg de alpibectir baseia-se na escala farmacodinâmica de modelos animais para humanos, o que indica que é provável que esta dose maximize a atividade terapêutica, mantendo ao mesmo tempo um perfil de segurança favorável, conforme evidenciado pela redução substancial da carga bacteriana em ensaios pré-clínicos. Dados pré-clínicos mostram que alpibectir em doses até 1,6 mg/kg preveniu a mortalidade num modelo de ratinho BALB/c, sugerindo um efeito protector do fármaco em doses mais elevadas. Os braços de terapia combinada com alpibectir e Eto baseiam-se na capacidade do composto de aumentar o efeito bactericida do Eto, conforme comprovado em ensaios pré-clínicos e na recente EBA de fase 2. O ensaio procura avaliar ainda mais o potencial de redução da dose eficaz de Eto necessária, reduzindo assim potencialmente os efeitos colaterais do medicamento e aumentando a tolerabilidade do paciente.

Os regimes explorados no estudo TASK-010 avaliando doses de 9 mg e 27 mg de alpibectir juntamente com Eto 120-500 mg, quando combinados com o ENABLE 45 mg de alpibectir e 125-250 mg de Eto apoiarão a modelagem de PKPD e estabelecerão uma dose robusta. curva de resposta para apoiar a melhor combinação de doses.

Etionamida Duas doses de Eto serão utilizadas neste estudo, 125 mg e 250 mg. O EBA foi observado em ambas as doses quando combinado com alpibectir 27 mg no recente ensaio de fase 2a TASK-010. Estas doses também foram bem toleradas pelos participantes. O objetivo é manter uma dose baixa e ativa de Eto em combinação com alpibetir para garantir a tolerabilidade.

Rifampicina (A45E250RZE) A inclusão de um braço de combinação com alpibectir, Eto e RZE (Rifampicina, Pirazinamida e Etambutol) foi concebida para avaliar a EBA da combinação como parte de um regime abrangente de tratamento da TB. Isto poderia potencialmente informar o desenho de novos ensaios. Além disso, pretendemos avaliar se a combinação AlpE pode servir como uma alternativa viável à INH, particularmente em situações onde a INH não pode ser utilizada devido à resistência ou outras contra-indicações. Este estudo se concentrará na segurança da combinação A45E250RZE.

Piridoxina Todos os participantes receberão piridoxina como profilaxia contra neuropatia periférica relacionada à isoniazida ou à etionamida, de acordo com as Diretrizes Nacionais de TB. Atualmente, são 25 mg por via oral uma vez ao dia ou com cada dose de isoniazida ou etionamida.

ART Usando o desenho multi-coorte, será determinada a segurança inicial da combinação AlpE em doses mais altas de alpibectir, bem como a segurança da combinação A45E250RZE. Na África do Sul, entre 1/3 e ½ dos pacientes diagnosticados com TB estão co-infectados com VIH. É importante compreender o impacto que a TARV terá na actividade de qualquer medicamento ou regime contra a TB. Como tal, optámos por incluir participantes com co-infecção VIH/TB que estejam a receber uma de um número limitado de opções de TARV actualmente recomendadas como terapia de primeira linha. É improvável que a inclusão deste grupo crítico tenha um impacto significativo na atividade dos regimes ou na eficácia da TARV, conforme determinado pelo efeito conhecido de cada medicamento na inibição ou indução de vários substratos envolvidos no metabolismo. Isso permite que o estudo gere dados de segurança precoces com risco mínimo para os participantes. Os regimes de TAR permitidos incluem 2 inibidores não nucleósidos da transcriptase reversa (NRTI) e dolutegravir. Os ITRN permitidos podem incluir Emtricitabina, Lamivudina e/ou Tenofovir.

Dolutegravir (Mondleki, 2022):

• Dolutegravir não induz nem inibe o metabolismo das enzimas. Dolutegravir é um substrato das bombas de efluxo de medicamentos P-gp e BCRP. É metabolizado principalmente pela enzima UGT1A1 e, em menor grau, pelo CYP3A4 e UGT1A3 e 1A9.
• Alpibectir apresenta um risco mínimo de inibição do CYP3A4, P-gp e BCRP (secção 3.1). Não há informações disponíveis sobre o efeito do alpibetir na UGT1A1, embora trabalho in vitro esteja planejado e será realizado. A INH tem um pequeno efeito na inibição do CYP3A4; este efeito pode ser mais pronunciado em acetiladores lentos, embora o efeito clínico seja provavelmente modesto.
• Com base nos dados atualmente disponíveis, nos quais foram encontradas concentrações mais baixas de dolutegravir quando coadministrado com rifampicina, mas não foi demonstrado impacto na supressão viral, não se prevê uma interação medicamentosa clinicamente significativa entre dolutegravir e a combinação AlpE ou HRZE (Sekaggya- Wiltshire, 2023). As diretrizes atuais do Departamento de Saúde da África do Sul recomendam o aumento da dose de dolutegravir para 50 mg duas vezes ao dia (de 50 mg ao dia) (Guia de Cuidados Primários, 2021). Isso será implementado em participantes randomizados para braços que recebem rifampicina.

Emtricitabina, Lamivudina, Tenofovir (NRTIs)

• A emtricitabina, a lamivudina e o tenofovir não são substratos ou inibidores das enzimas CYP, mas são substratos de várias proteínas transportadoras. Por exemplo, o Tenofovir é um substrato de BCRP/ABCG2 e glicoproteína P/ABCB1 e um inibidor de MRP2 (Wassner, 2020).
• Com base nos dados atualmente disponíveis, não se prevê uma interação medicamentosa clinicamente significativa entre os NRTIs e a combinação AlpE ou RZE.