Un estudio de los efectos tempranos, la seguridad y la aceptabilidad del alpibectir oral en combinación con etionamida (ENABLE)

Este ensayo está diseñado para evaluar los eyecciones antimicobacterianas y la seguridad de alpibectir en combinación con otros agentes antimicobacterianos, particularmente Eto, durante un período de 14 días. El objetivo general es optimizar la dosis de alpibectir y etionamida y confirmar la seguridad del régimen A45E250RZE para evaluación futura como régimen alternativo para la tuberculosis monorresistente a INH. Los datos de la fase 2A de TASK-010 y del estudio ENABLE respaldarán la evaluación de la combinación de dosis óptima de AlpE para avanzar a estudios de fase posteriores. Históricamente, las EBA se han realizado entre 2 y 14 días. Este estudio será un diseño EBA estándar de 14 días con múltiples brazos de tratamiento paralelos y secuenciales.

Cohorte 1:

Grupo 1 y 2: esta cohorte se sumará a la base de evidencia generada en el estudio TASK-010 (NCT05473195) para respaldar la optimización de la dosis de alpibectir y etionamida (AlpE) y establecer la seguridad de 45 mg de alpibectir en humanos, una dosis que hasta la fecha no ha sido evaluado.

Revisión de seguridad provisional: una vez que se complete una revisión de seguridad de un subconjunto de participantes en los brazos 1 y 2 que reciben la dosis de 45 mg de alpibectir, se permitirá que la cohorte 2 comience a reclutar una vez que se complete la cohorte 1.

Cohorte 2:

Grupo 4: combinará AlpE en dosis que se determine que son seguras y bien toleradas en los brazos 1 y 2, con dosis estándar de rifampicina, isoniazida y etambutol (A45E250RZE). En este caso, AlpE reemplaza a la isoniazida en el régimen como parte del uso futuro planificado de la combinación. Esto establecerá la seguridad de esta combinación de 5 fármacos en dosis estándar de rifampicina. Un régimen de dosificación oral, agradable y bien tolerado, una vez al día, haría que la combinación AlpE fuera tolerable para los pacientes y, por tanto, para la mayoría de las personas que padecen tuberculosis en las regiones menos prósperas del mundo. Todos los participantes permanecerán bajo atención médica, serán alojados y monitoreados en el hospital desde el ingreso hasta el día 15 del período de tratamiento; Esto permitirá un seguimiento continuo del estado de salud de cada participante al iniciar el tratamiento, cualquiera de los cuales puede ser retirado en cualquier etapa del ensayo y retirado del tratamiento del estudio si su condición sugiere al investigador que esto estaría en su/ su mejor interés.

Biomarcadores Los estudios tradicionales de prueba de concepto 2A para nuevos medicamentos contra la tuberculosis también permiten la exploración de nuevas formas de medir la actividad del tratamiento de la tuberculosis en ensayos de corta duración más allá de la medición de UFC o TTP. Cada agente quimioterapéutico tiene el potencial de contribuir con un papel interactivo, a menudo sinérgico, con otros agentes en un régimen combinado, pero este atributo no se capta midiendo la disminución de las UFC o la PTT del esputo por sí solas. Los nuevos biomarcadores de esputo y los biomarcadores de muestras de sangre pueden tener el potencial de sustituir o complementar los métodos tradicionales basados ​​en el cultivo de esputo para evaluar las respuestas al tratamiento. Los marcadores derivados del huésped también pueden describir la EBA de nuevos fármacos.

Biomarcadores de sangre total:

El análisis de ARN en sangre total se está convirtiendo en una herramienta prometedora para el diagnóstico y seguimiento del tratamiento de la tuberculosis sin patógenos. Este enfoque tiene el potencial de revolucionar el tratamiento de la tuberculosis al ofrecer un método preciso e individualizado para determinar la duración de la terapia antituberculosa necesaria para lograr una cura sin recaídas. La identificación y validación de un modelo de firma transcriptómica de 22 genes (TB22) por parte de Heyckendorf y sus colegas constituye un avance significativo en este campo. TB22 ha demostrado un rendimiento superior en la predicción de criterios de valoración de tratamientos individuales en comparación con otras 17 firmas de ARN disponibles públicamente. Específicamente, TB22 demostró una alta precisión en la identificación de puntos temporales al final de la terapia, con un AUC de 0,94 para predecir resultados clínicos. El modelo también indicó que se podría lograr la curación con duraciones de tratamiento significativamente más cortas para los pacientes con tuberculosis multirresistente (TB-MDR). Se recolectará sangre completa de participantes que den su consentimiento para la evaluación del ARN de sangre total en modelos como el TB22 u otros que investigan el uso de nuevos biomarcadores.

Biomarcadores de esputo:

El ensayo de carga bacteriana molecular (TB-MBLA) y PATHFAST (LAM) son biomarcadores novedosos que se están evaluando por su potencial para mejorar el seguimiento del tratamiento de la tuberculosis. El TB-MBLA ofrece una medición rápida y precisa de la carga bacteriana mediante la detección de ARN, que se ve menos afectado por la presencia de bacterias no cultivables. Este ensayo, junto con conservantes de ARN adecuados, puede proporcionar información en tiempo real sobre la carga bacteriana y la eficacia del tratamiento. PATHFAST (LAM) se centra en la detección de lipoarabinomanano (LAM) en el esputo, un componente de la pared celular de las micobacterias. La detección de LAM puede servir como biomarcador de tuberculosis activa, proporcionando una capa adicional de información de diagnóstico. Su integración en el seguimiento del tratamiento puede ayudar a evaluar la eficacia de los medicamentos contra la tuberculosis, en particular para reducir la carga bacteriana en los pulmones. Estos biomarcadores se evaluarán para su uso como criterios de valoración secundarios y exploratorios en el entorno 2A dentro de este protocolo.

Justificación de los fármacos del estudio Dada la creciente necesidad de regímenes novedosos y fármacos altamente eficaces y bien tolerados para tratar a los participantes con tuberculosis, es importante evaluar la actividad antituberculosa de los fármacos antituberculosos establecidos que se han mejorado para generar mayor eficacia y menores efectos adversos. , o ambos. Estas evaluaciones deben realizarse en un estudio EBA estandarizado, controlado y cuidadosamente realizado para determinar sus contribuciones como componentes básicos para posibles estudios futuros de nuevos regímenes. Los resultados de este estudio se utilizarán para respaldar estudios futuros de mayor duración. Justificación de la actividad: La extensión de la duración de la EBA de 7 a 14 días se basa en datos que sugieren que el efecto antimicobacteriano completo de alpibectir puede no ser completamente observable dentro del período de 7 días, por lo que una duración más larga permite una evaluación más precisa de su actividad y seguridad. La ausencia de datos en humanos a este nivel de dosis justifica un seguimiento cuidadoso, pero los beneficios potenciales de un régimen de tratamiento más eficaz para la TB resistente a INH y otras TB-DR justifican esta exploración. Justificación de seguridad: Se espera que la inclusión de una dosis de 45 mg de alpibectir en este estudio, a pesar de no haber sido probada en ensayos anteriores de fase 1 o 2, sea segura y bien tolerada. Existen medidas de seguridad adecuadas para monitorear a los participantes durante todo el tratamiento y la evaluación de esta premisa. La escala farmacodinámica desde modelos preclínicos a humanos sugiere que es probable que la dosis más alta maximice la actividad terapéutica manteniendo al mismo tiempo un perfil de seguridad favorable. Dados los prometedores resultados preclínicos y de fase 2A, está científicamente justificado y éticamente responsable optimizar la dosis de alpibectir en un ensayo clínico controlado. El diseño del ensayo incluye evaluaciones de seguridad integrales para identificar y gestionar cualquier evento adverso con prontitud. La investigación de 14 días en un régimen de 5 medicamentos (A45E250RZE) proporcionará datos piloto cruciales sobre seguridad y tolerabilidad. Los efectos hepatotóxicos asociados con los regímenes basados ​​en RZE pueden ocurrir más adelante en el tratamiento y, por lo tanto, los datos de 14 días proporcionarán alguna evidencia sobre la seguridad del régimen cuando se avance a fases posteriores de desarrollo. Este enfoque garantiza que cualquier efecto hepatotóxico potencial u otros eventos adversos se identifiquen y manejen tempranamente, protegiendo así a los participantes e informando los estudios de fase futuros.

Justificación del control: HRZE se utiliza como brazo de control como SOC actual para PTB. El uso de HRZE permite una comparación directa de la seguridad de los diferentes brazos del estudio con el régimen aprobado por la OMS y un control microbiológico.

Justificación de la selección de agentes y dosis Alpibectir Alpibectir aumenta la bioactivación intrabacteriana de Eto y, como tal, funciona en combinación con Eto para mejorar la exposición a Eto en la tuberculosis sin aumentar la dosis de Eto. La selección de una dosis de 45 mg de alpibectir se basa en una escala farmacodinámica de modelos animales a humanos, lo que indica que es probable que esta dosis maximice la actividad terapéutica manteniendo al mismo tiempo un perfil de seguridad favorable, como lo demuestra la reducción sustancial de la carga bacteriana en ensayos preclínicos. Los datos preclínicos muestran que alpibectir en dosis de hasta 1,6 mg/kg previno la mortalidad en un modelo de ratón BALB/c, lo que sugiere un efecto protector del fármaco en dosis más altas. Los brazos de terapia combinada con alpibectir y Eto se basan en la capacidad del compuesto para mejorar el efecto bactericida de Eto, como se ha demostrado en ensayos preclínicos y en la reciente EBA de fase 2. El ensayo busca evaluar más a fondo el potencial de reducir la dosis efectiva de Eto requerida, reduciendo así potencialmente los efectos secundarios del fármaco y mejorando la tolerabilidad del paciente.

Los regímenes explorados en el ensayo TASK-010 que evalúan dosis de 9 mg y 27 mg de alpibectir junto con 120-500 mg de Eto, cuando se combinan con ENABLE 45 mg de alpibectir y 125-250 mg de Eto respaldarán el modelado de PKPD y establecerán una dosis sólida. curva de respuesta para apoyar la mejor combinación de dosis.

Etionamida En este estudio se utilizarán dos dosis de Eto, 125 mg y 250 mg. Se observó EBA en ambas dosis cuando se combinó con alpibectir 27 mg en el reciente ensayo de fase 2a TASK-010; estas dosis también fueron bien toleradas por los participantes. El objetivo es mantener una dosis activa baja de Eto en combinación con alpibectir para garantizar la tolerabilidad.

Rifampicina (A45E250RZE) La inclusión de un grupo combinado con alpibectir, Eto y RZE (rifampicina, pirazinamida y etambutol) está diseñada para evaluar el EBA de la combinación como parte de un régimen de tratamiento integral de la tuberculosis. Esto podría potencialmente informar el diseño de ensayos adicionales. Además, nuestro objetivo es evaluar si la combinación AlpE puede servir como una alternativa viable a la INH, particularmente en situaciones en las que la INH no se puede utilizar debido a resistencia u otras contraindicaciones. Este estudio se centrará en la seguridad de la combinación A45E250RZE.

Piridoxina Todos los participantes recibirán piridoxina como profilaxis contra la neuropatía periférica relacionada con isoniazida o etionamida, según las Directrices Nacionales sobre Tuberculosis. Actualmente, esto es 25 mg por vía oral una vez al día o con cada dosis de isoniazida o etionamida.

ART Utilizando el diseño de cohortes múltiples, se determinará la seguridad temprana de la combinación AlpE en dosis más altas de alpibectir, así como la seguridad de la combinación A45E250RZE. En Sudáfrica, entre 1/3 y ½ de los pacientes diagnosticados con tuberculosis están coinfectados por el VIH. Es importante comprender el impacto que tendrá el TAR sobre la actividad de cualquier fármaco o régimen contra la tuberculosis. Como tal, hemos elegido incluir participantes con coinfección por VIH/TB que estén recibiendo una de un número limitado de opciones de TAR recomendadas actualmente como terapia de primera línea. Es poco probable que la inclusión de este grupo crítico tenga un impacto significativo en la actividad de los regímenes o en la eficacia del TAR, según lo determinado por el efecto conocido de cada fármaco al inhibir o inducir diversos sustratos involucrados en el metabolismo. Esto permite que el estudio genere datos de seguridad tempranos con un riesgo mínimo para los participantes. Los regímenes de TAR permitidos incluyen 2 inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (INTI) y dolutegravir. Los NRTI permitidos pueden incluir Emtricitabina, Lamivudina y/o Tenofovir.

Dolutegravir (Mondleki, 2022):

• Dolutegravir no induce ni inhibe las enzimas metabolizadoras. Dolutegravir es un sustrato de las bombas de eflujo del fármaco P-gp y BCRP. Se metaboliza principalmente por la enzima UGT1A1 y, en menor medida, por CYP3A4, UGT1A3 y 1A9.
• Alpibectir tiene un riesgo mínimo de inhibición de CYP3A4, P-gp y BCRP (sección 3.1). No se dispone de información sobre el efecto de alpibectir sobre UGT1A1, aunque está previsto y se llevará a cabo trabajo in vitro. La INH tiene un pequeño efecto sobre la inhibición de CYP3A4; este efecto puede ser más pronunciado en acetiladores lentos, aunque el efecto clínico probablemente sea modesto.
• Según los datos disponibles actualmente en los que se encontraron concentraciones más bajas de dolutegravir cuando se coadministra con rifampicina pero no se demostró ningún impacto en la supresión viral, no se anticipa una interacción farmacológica clínicamente significativa entre dolutegravir y la combinación AlpE o HRZE (Sekaggya- Wiltshire, 2023). Las directrices actuales del Departamento de Salud de Sudáfrica recomiendan aumentar la dosis de dolutegravir a 50 mg dos veces al día (desde 50 mg al día) (Primary Care Guide, 2021). Esto se implementará en los participantes asignados al azar a brazos que reciben rifampicina.

Emtricitabina, lamivudina, tenofovir (INTI)

• Emtricitabina, lamivudina y tenofovir no son sustratos ni inhibidores de las enzimas CYP, pero sí de varias proteínas transportadoras. Por ejemplo, tenofovir es un sustrato de BCRP/ABCG2 y glicoproteína P/ABCB1, y un inhibidor de MRP2 (Wassner, 2020).
• Según los datos disponibles actualmente, no se prevé una interacción farmacológica clínicamente significativa entre los NRTI y la combinación AlpE o RZE.