Une étude sur les effets précoces, l'innocuité et l'acceptabilité de l'alpibectir oral en association avec l'éthionamide (ENABLE)

Cet essai vise à évaluer les éjections antimycobactériennes et l'innocuité de l'alpibectir en association avec d'autres agents antimycobactériens, notamment Eto, sur une période de 14 jours. L'objectif primordial est d'optimiser la dose d'alpibectir et d'éthionamide et de confirmer l'innocuité du régime A45E250RZE pour une évaluation future en tant que régime alternatif pour la tuberculose monorésistante à l'INH. Les données de la phase 2A TASK-010 et de l'étude ENABLE soutiendront l'évaluation de la combinaison de doses optimale d'AlpE pour avancer vers des études de phase ultérieures. Les EBA ont toujours été menées entre 2 et 14 jours. Cette étude sera une conception EBA standard de 14 jours avec plusieurs bras de traitement parallèles et séquentiels.

Cohorte 1 :

Bras 1 et 2 : Cette cohorte s'ajoutera à la base de données probantes générée dans l'étude TASK-010 (NCT05473195) pour soutenir l'optimisation de la dose d'alpibectir et d'éthionamide (AlpE) et établir l'innocuité de l'alpibectir 45 mg chez l'homme, une dose qui à ce jour n’a pas été évalué.

Examen intermédiaire de l'innocuité : une fois l'examen de l'innocuité d'un sous-ensemble de participants des bras 1 et 2 recevant la dose de 45 mg d'alpibectir terminé, la cohorte 2 sera autorisée à commencer le recrutement une fois la cohorte 1 terminée.

Cohorte 2 :

Bras 4 : combinera AlpE à des doses jugées sûres et bien tolérées par les bras 1 et 2, avec des doses standard de rifampicine, d'isoniazide et d'éthambutol (A45E250RZE). Ici, AlpE remplace l'isoniazide dans le régime dans le cadre de l'utilisation future prévue de l'association. Cela établira la sécurité de cette association de 5 médicaments aux doses standard de rifampicine. Un schéma posologique bien toléré, adorable, oral, une fois par jour, rendrait l'association AlpE tolérable pour les patients et donc pour la majorité des personnes souffrant de tuberculose dans les régions les moins riches du monde. Tous les participants resteront sous soins médicaux, seront hébergés et surveillés à l'hôpital depuis leur admission jusqu'au 15e jour de la période de traitement ; cela permettra une surveillance continue de l'état de santé de chaque participant lors du début du traitement, chacun d'entre eux pouvant être retiré à n'importe quel stade de l'essai et retiré du traitement à l'étude si son état suggère à l'investigateur que ce serait dans son/ son meilleur intérêt.

Biomarqueurs Les études traditionnelles de validation de principe 2A pour les nouveaux médicaments antituberculeux permettent également d'explorer de nouvelles façons de mesurer l'activité du traitement antituberculeux dans des essais de courte durée au-delà de la mesure de l'UFC ou du TTP. Chaque agent chimiothérapeutique a le potentiel de jouer un rôle interactif, souvent synergique, avec d'autres agents dans un schéma thérapeutique combiné, mais cet attribut n'est pas capturé par la mesure seule du déclin des CFU ou du TTP des crachats. De nouveaux biomarqueurs d'expectorations et des biomarqueurs issus d'échantillons de sang peuvent potentiellement remplacer ou compléter les méthodes traditionnelles basées sur la culture d'expectorations pour évaluer les réponses au traitement. Les marqueurs dérivés de l’hôte peuvent également décrire l’EBA de nouveaux médicaments.

Biomarqueurs du sang total :

L’analyse de l’ARN sur sang total apparaît comme un outil prometteur pour le diagnostic et le suivi du traitement de la tuberculose sans agents pathogènes. Cette approche a le potentiel de révolutionner la prise en charge de la tuberculose en proposant une méthode précise et individualisée pour déterminer la durée du traitement antituberculeux nécessaire pour parvenir à une guérison sans rechute. L'identification et la validation d'un modèle de signature transcriptomique de 22 gènes (TB22) par Heyckendorf et ses collègues constituent une avancée significative dans ce domaine. TB22 a montré des performances supérieures dans la prédiction des paramètres de traitement individuels par rapport à 17 autres signatures d'ARN accessibles au public. Plus précisément, TB22 a démontré une grande précision dans l’identification des moments de fin de traitement, avec une ASC de 0,94 pour prédire les résultats cliniques. Le modèle a également indiqué que la guérison pourrait être obtenue avec des durées de traitement significativement plus courtes pour les patients atteints de tuberculose multirésistante (TB-MDR). Le sang total sera collecté chez les participants qui consentent à l'évaluation de l'ARN du sang total dans des modèles comme le TB22 ou d'autres étudiant l'utilisation de nouveaux biomarqueurs.

Biomarqueurs des crachats :

Le test de charge bactérienne moléculaire (TB-MBLA) et PATHFAST (LAM) sont de nouveaux biomarqueurs en cours d'évaluation pour leur potentiel à améliorer la surveillance du traitement antituberculeux. Le TB-MBLA permet une mesure rapide et précise de la charge bactérienne en détectant l'ARN, moins affecté par la présence de bactéries non cultivables. Ce test, associé à des conservateurs d'ARN appropriés, peut fournir des informations en temps réel sur la charge bactérienne et l'efficacité du traitement. PATHFAST (LAM) se concentre sur la détection du lipoarabinomannane (LAM) dans les crachats, un composant de la paroi cellulaire mycobactérienne. La détection de la MAMA peut servir de biomarqueur de la tuberculose active, fournissant ainsi une couche supplémentaire d’informations diagnostiques. Son intégration dans le suivi du traitement peut aider à évaluer l’efficacité des médicaments antituberculeux, notamment pour réduire la charge bactérienne dans les poumons. Ces biomarqueurs seront évalués pour être utilisés comme critères d'évaluation secondaires et exploratoires dans le cadre 2A au sein de ce protocole.

Justification du médicament à l'étude Étant donné le besoin croissant de nouveaux schémas thérapeutiques et de médicaments hautement efficaces et bien tolérés pour traiter les participants atteints de tuberculose, il est important d'évaluer l'activité antituberculeuse des médicaments antituberculeux établis qui ont été améliorés pour générer une plus grande efficacité et moins d'effets indésirables. , ou les deux. Ces évaluations doivent avoir lieu dans le cadre d'une étude EBA soigneusement menée, contrôlée et standardisée afin de déterminer leurs contributions en tant qu'éléments de base pour d'éventuelles études futures sur de nouveaux schémas thérapeutiques. Les résultats de cette étude seront utilisés pour soutenir de futures études de plus longue durée. Justification de l'activité : La prolongation de la durée de l'EBA de 7 à 14 jours s'appuie sur des données suggérant que l'effet antimycobactérien complet de l'alpibectir pourrait ne pas être complètement observable au cours de la période de 7 jours. Une durée plus longue permet donc une évaluation plus précise de son activité et sécurité. L'absence de données humaines à ce niveau de dose justifie une surveillance attentive, mais les avantages potentiels d'un schéma thérapeutique plus efficace pour les tuberculoses résistantes à l'INH et autres tuberculoses résistantes justifient cette exploration. Justification de sécurité : l'inclusion d'une dose de 45 mg d'alpibectir dans cette étude, bien qu'elle n'ait pas été testée lors d'essais de phase 1 ou 2 précédents, devrait être sûre et bien tolérée. Des mesures de sécurité appropriées sont en place pour surveiller les participants tout au long de leur traitement et de l'évaluation de cette prémisse. L'échelle pharmacodynamique des modèles précliniques chez l'homme suggère que la dose la plus élevée est susceptible de maximiser l'activité thérapeutique tout en maintenant un profil d'innocuité favorable. Compte tenu des résultats précliniques et de phase 2A prometteurs, il est à la fois scientifiquement justifié et éthiquement responsable d’optimiser la dose d’alpibectir dans un essai clinique contrôlé. La conception de l'essai comprend des évaluations complètes de l'innocuité pour identifier et gérer rapidement tout événement indésirable. L'enquête de 14 jours dans un régime à 5 médicaments (A45E250RZE) fournira des données pilotes cruciales sur la sécurité et la tolérabilité. Les effets hépatotoxiques associés aux schémas thérapeutiques à base de RZE peuvent survenir plus tard au cours du traitement et, par conséquent, les données sur 14 jours fourniront des preuves sur la sécurité du schéma thérapeutique lors du passage aux phases ultérieures de développement. Cette approche garantit que tout effet hépatotoxique potentiel ou autre événement indésirable est identifié et géré rapidement, protégeant ainsi les participants et éclairant les études de phase futures.

Justification du contrôle : HRZE est utilisé comme bras de contrôle en tant que SOC actuel pour le PTB. L'utilisation de HRZE permet une comparaison directe de la sécurité des différents bras de l'étude par rapport au régime approuvé par l'OMS et un contrôle microbiologique.

Justification de la sélection des agents et des doses Alpibectir L'alpibectir augmente la bioactivation intrabactérienne de l'Eto et, à ce titre, agit en association avec l'Eto pour augmenter l'exposition à l'Eto dans la tuberculose sans augmenter la dose d'Eto. La sélection d'une dose de 45 mg d'alpibectir est basée sur une échelle pharmacodynamique allant des modèles animaux aux humains, ce qui indique que cette dose est susceptible de maximiser l'activité thérapeutique tout en maintenant un profil d'innocuité favorable, comme en témoigne la réduction substantielle de la charge bactérienne dans les essais précliniques. Des données précliniques montrant que l'alpibectir à des doses allant jusqu'à 1,6 mg/kg ont prévenu la mortalité dans un modèle murin BALB/c, suggérant un effet protecteur du médicament à des doses plus élevées. Les groupes de thérapie combinée avec l'alpibectir et l'Eto reposent sur la capacité du composé à améliorer l'effet bactéricide de l'Eto, comme l'ont prouvé les essais précliniques et la récente EBA de phase 2. L'essai vise à évaluer davantage le potentiel de réduction de la dose efficace d'Eto requise, réduisant ainsi potentiellement les effets secondaires du médicament et améliorant la tolérance du patient.

Les schémas thérapeutiques explorés dans l'essai TASK-010 évaluant des doses de 9 mg et 27 mg d'alpibectir avec 120 à 500 mg d'Eto, lorsqu'ils sont regroupés avec l'alpibectir ENABLE 45 mg et 125 à 250 mg d'Eto prendront en charge la modélisation PKPD et établiront une dose robuste. courbe de réponse pour prendre en charge la meilleure combinaison de doses.

Éthionamide Deux doses d'Eto seront utilisées dans cette étude, 125 mg et 250 mg. L'EBA a été observée aux deux doses lorsqu'elle était associée à l'alpibectir 27 mg dans le récent essai de phase 2a TASK-010. Ces doses ont également été bien tolérées par les participants. L'objectif est de maintenir une dose faible et active d'Eto en association avec l'alpibectir pour garantir la tolérance.

Rifampicine (A45E250RZE) L'inclusion d'un bras combiné avec l'alpibectir, l'Eto et le RZE (Rifampicine, Pyrazinamide et Ethambutol) est conçue pour évaluer l'EBA de l'association dans le cadre d'un schéma thérapeutique complet contre la tuberculose. Cela pourrait potentiellement éclairer la conception d’autres essais. De plus, nous visons à évaluer si l'association AlpE peut servir d'alternative viable à l'INH, en particulier dans les situations où l'INH ne peut pas être utilisé en raison d'une résistance ou d'autres contre-indications. Cette étude portera sur la sécurité de la combinaison A45E250RZE.

Pyridoxine Tous les participants recevront de la pyridoxine à titre prophylactique contre la neuropathie périphérique liée à l'isoniazide ou à l'éthionamide, conformément aux directives nationales contre la tuberculose. Actuellement, cette dose est de 25 mg par voie orale une fois par jour, ou avec chaque dose d'isoniazide ou d'éthionamide.

ART En utilisant la conception multi-cohorte, la sécurité précoce de l'association AlpE à des doses d'alpibectir plus élevées sera déterminée, ainsi que la sécurité de l'association A45E250RZE. En Afrique du Sud, entre un tiers et la moitié des patients diagnostiqués avec la tuberculose sont co-infectés par le VIH. Il est important de comprendre l’impact qu’aura le TAR sur l’activité de tout médicament ou régime antituberculeux. En tant que tel, nous avons choisi d'inclure les participants co-infectés VIH/TB qui reçoivent l'une des options de TARV actuellement recommandées comme traitement de première intention. Il est peu probable que l'inclusion de ce groupe critique ait un impact significatif sur l'activité des schémas thérapeutiques ou sur l'efficacité du TAR, telle que déterminée par l'effet connu de chaque médicament sur l'inhibition ou l'induction de divers substrats impliqués dans le métabolisme. Cela permet à l'étude de générer des données de sécurité précoces avec un risque minimal pour les participants. Les schémas thérapeutiques TAR autorisés comprennent 2 inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) et le dolutégravir. Les INTI autorisés peuvent inclure l'emtricitabine, la lamivudine et/ou le ténofovir.

Dolutégravir (Mondleki, 2022) :

• Le dolutégravir n’induit ni n’inhibe les enzymes métabolisantes. Le dolutégravir est un substrat des pompes d'efflux de médicaments P-gp et BCRP. Il est principalement métabolisé par l'enzyme UGT1A1 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A4 et l'UGT1A3 et 1A9.
• L'alpibectir présente un risque minime d'inhibition du CYP3A4, de la P-gp et de la BCRP (section 3.1). Aucune information n'est disponible sur l'effet de l'alpibectir sur l'UGT1A1, bien que des travaux in vitro soient prévus et seront menés. L'INH a un léger effet sur l'inhibition du CYP3A4 ; cet effet peut être plus prononcé chez les acétyleurs lents, bien que l'effet clinique soit probablement modeste.
• Sur la base des données actuellement disponibles dans lesquelles des concentrations plus faibles de dolutégravir ont été observées lors d'une co-administration avec la rifampicine, mais aucun impact sur la suppression virale n'a été démontré, une interaction médicamenteuse cliniquement significative entre le dolutégravir et l'association AlpE ou HRZE n'est pas attendue (Sekaggya- Wiltshire, 2023). Les directives actuelles du ministère sud-africain de la Santé recommandent d'augmenter la dose de dolutégravir à 50 mg deux fois par jour (au lieu de 50 mg par jour) (Primary Care Guide, 2021). Cela sera mis en œuvre chez les participants randomisés dans les bras recevant de la rifampicine.

Emtricitabine, Lamivudine, Ténofovir (INTI)

• L'emtricitabine, la lamivudine et le ténofovir ne sont pas des substrats ni des inhibiteurs des enzymes CYP mais sont des substrats de diverses protéines de transport. Par exemple, le ténofovir est un substrat de BCRP/ABCG2 et de la glycoprotéine P/ABCB1, et un inhibiteur de MRP2 (Wassner, 2020).
• Sur la base des données actuellement disponibles, aucune interaction médicamenteuse cliniquement significative entre les INTI et l'association AlpE ou RZE n'est attendue.