En undersøgelse af de tidlige virkninger, sikkerhed og acceptabilitet af oral Alpibectir i kombination med ethionamid (ENABLE)

Dette forsøg er designet til at evaluere de antimykobakterielle udstødninger og sikkerheden af ​​alpibectir i kombination med andre antimykobakterielle midler, især Eto, over en 14-dages periode. Det overordnede mål er at optimere dosen af ​​både alpibectir og ethionamid og bekræfte sikkerheden af ​​A45E250RZE-kuren til fremtidig evaluering som et alternativt regime for INH mono-resistent TB. Dataene fra TASK-010 fase 2A og ENABLE-studiet vil understøtte evalueringen af ​​den optimale dosiskombination af AlpE for at komme videre i senere fasestudier. EBA'er har historisk været gennemført mellem 2 og 14 dage. Denne undersøgelse vil være et standard 14-dages EBA-design med flere parallelle og sekventielle behandlingsarme.

Kohorte 1:

Arm 1 og 2: Denne kohorte vil føje til evidensgrundlaget, der er genereret i TASK-010-studiet (NCT05473195) for at understøtte dosisoptimering af alpibectir og ethionamid (AlpE) og etablere sikkerheden af ​​alpibectir 45 mg hos mennesker, en dosis som hidtil er er ikke blevet vurderet.

Midlertidig sikkerhedsgennemgang: Når en sikkerhedsgennemgang af en undergruppe af deltagere i arm 1 og 2, der modtager en dosis på 45 mg alpibectir, er afsluttet, vil kohorte 2 få tilladelse til at begynde at rekruttere, når kohorte 1 er afsluttet.

Kohorte 2:

Arm 4: vil kombinere AlpE i doser, der er bestemt til at være sikre og veltolererede fra arm 1 og 2, med standarddoser af rifampicin, isoniazid og ethambutol (A45E250RZE). Her erstatter AlpE isoniazid i kuren som en del af den planlagte fremtidige brug af kombinationen. Dette vil fastslå sikkerheden af ​​denne kombination af 5 lægemidler ved standard rifampicin doser. Et veltolereret, yndigt, oralt doseringsregime én gang dagligt ville gøre AlpE-kombinationen tolerabel for patienter og dermed for størstedelen af ​​mennesker, der lider af TB i mindre velhavende regioner i verden. Alle deltagere vil forblive under lægehjælp og vil blive indkvarteret og overvåget på hospitalet fra indlæggelse til dag 15 i behandlingsperioden; dette vil give mulighed for kontinuerlig overvågning af hver deltagers helbredsstatus, mens behandlingen påbegyndes, og enhver af dem kan trækkes tilbage på et hvilket som helst tidspunkt af forsøget og fjernes fra undersøgelsesbehandlingen, hvis hans/hendes tilstand tyder på for investigator, at dette ville være i hans/hendes/hendes tilstand. hendes bedste interesse.

Biomarkører De traditionelle 2A proof-of-concept-undersøgelser af nye TB-lægemidler giver også mulighed for at udforske nye måder at måle TB-behandlingsaktivitet på i kortforløbsforsøg ud over måling af CFU eller TTP. Hvert kemoterapeutisk middel har potentialet til at bidrage med en interaktiv, ofte synergistisk, rolle med andre midler i et kombinationsregime, men denne egenskab fanges ikke ved at måle faldet i sputum-CFU eller TTP alene. Nye sputumbiomarkører og biomarkører fra blodprøver kan have potentialet til at erstatte eller supplere traditionelle sputumkulturbaserede metoder til at vurdere behandlingsresponser. Værtsafledte markører kan også være i stand til at beskrive EBA af nye lægemidler.

Fuldblods biomarkører:

RNA-analyse i fuldblod er ved at fremstå som et lovende værktøj til patogenfri diagnose og overvågning af TB-behandling. Denne tilgang har potentiale til at revolutionere TB-håndtering ved at anvende en præcis, individualiseret metode til at bestemme varigheden af ​​anti-TB-terapi, der er nødvendig for at opnå en tilbagefaldsfri helbredelse. Identifikation og validering af en 22-gen transkriptomisk signaturmodel (TB22) af Heyckendorf og kolleger tjener som et væsentligt fremskridt på dette område. TB22 har vist overlegen ydeevne til at forudsige individuelle behandlingsendepunkter sammenlignet med 17 andre offentligt tilgængelige RNA-signaturer. Specifikt demonstrerede TB22 høj nøjagtighed ved identifikation af tidspunkter for slutningen af ​​behandlingen med en AUC på 0,94 til forudsigelse af kliniske resultater. Modellen indikerede også, at helbredelse kunne opnås med signifikant kortere behandlingsvarighed for patienter med multiresistent TB (MDR-TB). Fuldblod vil blive indsamlet hos deltagere, der giver samtykke til evaluering af fuldblods-RNA i modeller som TB22 eller andre, der undersøger brugen af ​​nye biomarkører.

Sputum biomarkører:

Molecular Bacterial Load Assay (TB-MBLA) og PATHFAST (LAM) er nye biomarkører, der evalueres for deres potentiale til at forbedre overvågning af TB-behandling. TB-MBLA giver en hurtig og præcis måling af bakteriemængden ved at detektere RNA, som i mindre grad påvirkes af tilstedeværelsen af ​​ikke-dyrkbare bakterier. Dette assay, kombineret med passende RNA-konserveringsmidler, kan give realtidsindsigt i bakteriebyrden og behandlingsevnen. PATHFAST (LAM) fokuserer på at påvise lipoarabinomannan (LAM) i sputum, en komponent i den mykobakterielle cellevæg. LAM-detektion kan tjene som en biomarkør for aktiv TB, hvilket giver et ekstra lag af diagnostisk information. Dets integration i behandlingsovervågning kan hjælpe med at vurdere TB-lægemidlers eqicitet, især med hensyn til at reducere bakteriel belastning i lungerne. Disse biomarkører vil blive evalueret til brug som sekundære og eksplorative endepunkter i 2A-indstilling inden for denne protokol.

Begrundelse for undersøgelsesmedicin I betragtning af det stigende behov for nye regimer og meget ækektive, veltolererede lægemidler til behandling af deltagere med TB, er det vigtigt at evaluere antituberkuloseaktiviteten af ​​etablerede anti-TB-lægemidler, der er blevet forbedret for at generere højere eqicacy, lavere bivirkninger , eller begge dele. Disse evalueringer bør forekomme i en omhyggeligt udført, kontrolleret og standardiseret EBA-undersøgelse for at bestemme deres bidrag som byggesten til potentielle fremtidige undersøgelser af nye regimer. Resultaterne af denne undersøgelse vil blive brugt til at understøtte fremtidige undersøgelser af længere varighed. Aktivitetsrationale: Forlængelse af EBA-varigheden fra 7 til 14 dage er baseret på data, der tyder på, at den fulde antimykobakterielle eqect af alpibectir muligvis ikke kan observeres fuldstændigt inden for 7-dagesperioden, og derfor giver en længere varighed mulighed for en mere nøjagtig vurdering af dets aktivitet og sikkerhed. Fraværet af humane data på dette dosisniveau berettiger omhyggelig overvågning, men de potentielle fordele ved et mere ekvivalent behandlingsregime for INH-resistente og andre DR-TB retfærdiggør denne udforskning. Sikkerhedsrationale: Inklusionen af ​​en dosis på 45 mg alpibectir i denne undersøgelse, på trods af at den ikke er blevet testet i tidligere fase 1 eller 2 forsøg, forventes at være sikker og veltolereret. Passende sikkerhedsforanstaltninger er på plads for at overvåge deltagerne under deres behandling og evaluering af denne forudsætning. Farmakodynamisk skalering fra prækliniske modeller til mennesker tyder på, at den højere dosis sandsynligvis vil maksimere den terapeutiske aktivitet og samtidig opretholde en gunstig sikkerhedsprofil. I betragtning af de lovende prækliniske og fase 2A resultater er det både videnskabeligt begrundet og etisk ansvarligt at optimere dosis af alpibectir i et kontrolleret klinisk forsøg. Forsøgsdesignet omfatter omfattende sikkerhedsvurderinger for at identificere og håndtere eventuelle uønskede hændelser omgående. Undersøgelsen af ​​14 dage i et 5-lægemiddelregime (A45E250RZE) vil give afgørende pilotsikkerheds- og tolerabilitetsdata. Hepatotoksiske effekter forbundet med RZE-baserede regimer kan forekomme senere i behandlingen, og derfor vil 14-dages data give en vis dokumentation for regimets sikkerhed, når man går ind i senere udviklingsfaser. Denne tilgang sikrer, at alle potentielle hepatotoksiske effekter eller andre uønskede hændelser identificeres og håndteres tidligt, hvorved deltagerne sikres og fremtidige fasestudier informeres.

Kontrolrationale: HRZE bliver brugt som kontrolarm som den nuværende SOC for PTB. Brug af HRZE giver mulighed for en direkte sammenligning af sikkerheden af ​​de forskellige undersøgelsesarme mod WHO godkendt regime og en mikrobiologisk kontrol.

Begrundelse for udvælgelsen af ​​midler og doser Alpibectir Alpibectir øger den intrabakterielle bioaktivering af Eto og virker som sådan i kombination med Eto for at øge Eto-eksponeringen ved TB uden at øge dosis af Eto. Udvælgelsen af ​​en dosis på 45 mg alpibectir er baseret på farmakodynamisk skalering fra dyremodeller til mennesker, hvilket indikerer, at denne dosis sandsynligvis vil maksimere den terapeutiske aktivitet og samtidig opretholde en gunstig sikkerhedsprofil, hvilket fremgår af en betydelig reduktion af bakteriemængden i prækliniske forsøg. Prækliniske data viser, at alpibectir i doser på op til 1,6 mg/kg forhindrede dødelighed i en BALB/c-musemodel, hvilket tyder på en beskyttende effekt af lægemidlet ved højere doser. Kombinationsterapiarme med alpibectir og Eto er baseret på stoffets evne til at forstærke den bakteriedræbende effekt af Eto, som bevist i prækliniske forsøg og den seneste fase 2 EBA. Forsøget søger yderligere at evaluere potentialet i at reducere den nødvendige effektive dosis af Eto, og dermed potentielt reducere lægemidlets bivirkninger og forbedre patienttolerabiliteten.

Regimer undersøgt i TASK-010-forsøget, der evaluerer doser på 9 mg og 27 mg alpibectir sammen med Eto 120-500 mg, når de kombineres med ENABLE 45 mg alpibectir og 125-250 mg Eto, vil understøtte PKPD-modellering og etablere en robust dosis- responskurve for at understøtte den bedste dosiskombination.

Ethionamid To doser Eto vil blive brugt i denne undersøgelse, 125 mg og 250 mg. EBA blev set i begge doser, når de blev kombineret med alpibectir 27 mg i det nylige TASK-010 fase 2a forsøg, disse doser blev også godt tolereret hos deltagerne. Målet er at opretholde en lav, aktiv dosis af Eto i kombination med alpibectir for at sikre tolerabilitet.

Rifampicin (A45E250RZE) Inkluderingen af ​​en kombinationsarm med alpibectir, Eto og RZE (Rifampicin, Pyrazinamid og Ethambutol) er designet til at evaluere kombinationens EBA som en del af et omfattende TB-behandlingsregime. Dette kan potentielt være grundlaget for udformningen af ​​yderligere forsøg. Derudover tilstræber vi at vurdere, om AlpE-kombinationen kan tjene som et levedygtigt alternativ INH, især i situationer, hvor INH ikke kan bruges på grund af resistens eller andre kontraindikationer. Denne undersøgelse vil fokusere på sikkerheden ved A45E250RZE-kombinationen.

Pyridoxin Alle deltagere vil modtage pyridoxin som profylakse mod isoniazid-relateret eller ethionamid-relateret perifer neuropati i henhold til de nationale TB-retningslinjer. I øjeblikket er dette 25 mg oralt én gang dagligt eller med hver dosis isoniazid eller ethionamid.

KUNST Ved at bruge multi-kohorte-designet vil den tidlige sikkerhed af AlpE-kombinationen ved højere alpibectir-doser blive bestemt, såvel som sikkerheden af ​​A45E250RZE-kombinationen. I Sydafrika er mellem 1/3 og ½ patienter diagnosticeret med TB co-inficeret med HIV. Det er vigtigt at forstå, hvilken indvirkning ART vil have på aktiviteten af ​​ethvert TB-lægemiddel eller -regime. Som sådan har vi valgt at inkludere deltagere med HIV/TB co-infektion, som modtager en af ​​et begrænset antal ART-muligheder, der i øjeblikket anbefales som førstelinjebehandling. Det er usandsynligt, at inklusion af denne kritiske gruppe har signifikant indflydelse på hverken aktiviteten af ​​regimerne eller på effektiviteten af ​​ART som bestemt af den kendte effekt af hvert lægemiddel på at hæmme eller inducere forskellige substrater involveret i metabolisme. Dette gør det muligt for undersøgelsen at generere tidlige sikkerhedsdata med minimal risiko for deltagerne. De tilladte ART-kure inkluderer 2 ikke-nukleosid revers transkriptasehæmmere (NRTI) og dolutegravir. De tilladte NRTI'er kan omfatte Emtricitabin, Lamivudin og/eller Tenofovir.

Dolutegravir (Mondleki, 2022):

• Dolutegravir inducerer eller hæmmer ikke metaboliserende enzymer. Dolutegravir er et substrat for lægemiddeludstrømningspumperne P-gp og BCRP. Det metaboliseres primært af enzymet UGT1A1 og i mindre grad af CYP3A4 og UGT1A3 og 1A9.
• Alpibectir har en minimal risiko for hæmning af CYP3A4, P-gp og BCRP (afsnit 3.1). Der er ingen tilgængelig information om effekten af ​​alpibectir på UGT1A1, selvom in vitro-arbejde er planlagt og vil blive udført. INH har en lille effekt på CYP3A4-hæmning, denne effekt kan være mere udtalt i langsomme acetylatorer, selvom den kliniske effekt sandsynligvis er beskeden.
• Baseret på de aktuelt tilgængelige data, hvori der blev fundet lavere koncentrationer af dolutegravir, når det blev administreret sammen med rifampicin, men der ikke blev påvist en effekt på viral suppression, forventes en klinisk signifikant lægemiddelinteraktion mellem dolutegravir og AlpE-kombinationen eller HRZE ikke (Sekaggya- Wiltshire, 2023). De nuværende retningslinjer for det sydafrikanske sundhedsministerium anbefaler at øge dosis af dolutegravir til 50 mg to gange dagligt (fra 50 mg dagligt) (Primary Care Guide, 2021). Dette vil blive implementeret i deltagere randomiseret til arme, der modtager rifampicin.

Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovir (NRTI'er)

• Emtricitabin, lamivudin og tenofovir er ikke substrater eller hæmmere af CYP-enzymer, men er substrater for forskellige transportproteiner. For eksempel er Tenofovir et substrat for BCRP/ABCG2 og P-glycoprotein/ABCB1 og en hæmmer af MRP2 (Wassner, 2020).
• Baseret på de aktuelt tilgængelige data forventes der ikke en klinisk signifikant lægemiddelinteraktion mellem NRTI'erne og AlpE-kombinationen eller RZE.