Ethionamide와 병용하는 경구용 알피벡티르의 초기 효과, 안전성 및 수용성에 관한 연구 (ENABLE)

이 시험은 14일 동안 다른 항진균제, 특히 Eto와 함께 알피벡티르의 항진균 박출물과 안전성을 평가하기 위해 고안되었습니다. 가장 중요한 목표는 알피벡티르와 에티온아미드의 용량을 최적화하고 INH 단일내성 결핵에 대한 대체 요법으로 향후 평가를 위해 A45E250RZE 요법의 안전성을 확인하는 것입니다. TASK-010 2A상 및 ENABLE 연구의 데이터는 이후 단계 연구로 진행하기 위한 AlpE의 최적 용량 조합에 대한 평가를 뒷받침할 것입니다. EBA는 역사적으로 2일에서 14일 사이에 수행되었습니다. 이 연구는 다중 병렬 및 순차 치료 부문을 갖춘 표준 14일 EBA 설계가 될 것입니다.

집단 1:

1군 및 2군: 이 코호트는 알피벡티르 및 에티온아미드(AlpE)의 용량 최적화를 지원하고 현재까지 용량인 알피벡티르 45mg의 인간 안전성을 확립하기 위해 TASK-010 연구(NCT05473195)에서 생성된 증거 기반에 추가됩니다. 평가되지 않았습니다.

중간 안전성 검토: 45mg 용량의 알피벡티르를 투여받은 1군과 2군의 참가자 하위 집합에 대한 안전성 검토가 완료되면 코호트 1이 완료되면 코호트 2는 모집을 시작할 수 있습니다.

집단 2:

4군: 1군과 2군에서 안전하고 내약성이 좋다고 판단된 용량으로 AlpE를 표준 용량인 리팜피신, 이소니아지드 및 에탐부톨(A45E250RZE)과 결합합니다. 여기서 AlpE는 계획된 향후 조합 사용의 일부로 요법에서 이소니아지드를 대체합니다. 이는 표준 리팜피신 용량에서 이 5개 약물 조합의 안전성을 확립할 것입니다. 내약성이 좋고, 사랑스럽고, 경구적으로, 1일 1회 투여 요법은 AlpE 조합을 환자가 견딜 수 있게 만들고 따라서 세계의 덜 부유한 지역에서 결핵으로 고통받는 대다수의 사람들이 견딜 수 있게 만들 것입니다. 모든 참가자는 치료를 받으며 입원부터 치료 기간 15일까지 병원에서 수용 및 모니터링됩니다. 이를 통해 치료를 시작하는 동안 각 참가자의 건강 상태를 지속적으로 모니터링할 수 있으며, 참가자 중 누구라도 시험의 어느 단계에서든 철회할 수 있으며, 자신의 상태가 연구자에게 이러한 상황이 될 것이라고 시사하는 경우 연구 치료에서 제외될 수 있습니다. 그녀의 최선의 이익.

바이오마커 새로운 결핵약에 대한 전통적인 2A 개념 증명 연구를 통해 단기 시험에서 CFU 또는 TTP 측정을 넘어 결핵 치료 활동을 측정하는 새로운 방법을 탐색할 수 있습니다. 각 화학요법제는 병용 요법에서 다른 약제와 상호작용적, 종종 상승적 역할을 할 수 있는 잠재력을 가지고 있지만, 이 속성은 가래 CFU 또는 TTP 단독의 감소를 측정하는 것만으로는 파악되지 않습니다. 새로운 객담 바이오마커와 혈액 샘플의 바이오마커는 치료 반응을 평가하기 위한 전통적인 객담 배양 기반 방법을 대체하거나 보완할 수 있는 잠재력을 가질 수 있습니다. 숙주 유래 마커는 또한 새로운 약물의 EBA를 설명할 수도 있습니다.

전혈 바이오마커:

전혈 RNA 분석은 무병원체 진단 및 결핵 치료 모니터링을 위한 유망한 도구로 떠오르고 있습니다. 이 접근법은 재발 없는 치료를 달성하는 데 필요한 항결핵 치료 기간을 결정하기 위한 정확하고 개별화된 방법을 제공함으로써 결핵 관리에 혁명을 일으킬 가능성이 있습니다. Heyckendorf와 동료들이 22개 유전자 전사체 시그니처 모델(TB22)을 식별하고 검증한 것은 이 분야에서 중요한 발전입니다. TB22는 공개적으로 이용 가능한 17개의 다른 RNA 시그니처와 비교하여 개별 치료 종료점을 예측하는 데 탁월한 성능을 보여주었습니다. 구체적으로, TB22는 치료 종료 시점을 식별하는 데 있어 높은 정확도를 보여주었으며, 임상 결과 예측에 대한 AUC는 0.94였습니다. 이 모델은 또한 다제내성결핵(MDR-TB) 환자의 경우 훨씬 더 짧은 치료 기간으로 치료가 달성될 수 있음을 나타냈습니다. TB22와 같은 모델이나 새로운 바이오마커의 사용을 조사하는 다른 모델에서 전혈 RNA 평가에 동의한 참가자에게서 전혈이 수집됩니다.

객담 바이오마커:

TB-MBLA(Molecular Bacterial Load Assay)와 PATHFAST(LAM)는 결핵 치료 모니터링을 개선할 수 있는 가능성이 평가되고 있는 새로운 바이오마커입니다. TB-MBLA는 비배양 박테리아의 존재에 영향을 덜 받는 RNA를 검출하여 박테리아 부하를 신속하고 정확하게 측정합니다. 적절한 RNA 보존제와 결합된 이 분석은 박테리아 부담 및 치료 효과에 대한 실시간 통찰력을 제공할 수 있습니다. PATHFAST(LAM)는 마이코박테리아 세포벽의 구성 요소인 가래에서 LAM(리포아라비노만난)을 검출하는 데 중점을 둡니다. LAM 검출은 활동성 결핵에 대한 바이오마커 역할을 하여 진단 정보의 추가 계층을 제공할 수 있습니다. 치료 모니터링에 통합하면 특히 폐의 박테리아 부하를 줄이는 데 있어 결핵 약물의 유효성을 평가하는 데 도움이 될 수 있습니다. 이러한 바이오마커는 이 프로토콜 내 2A 설정에서 2차 및 탐색적 종말점으로 사용하기 위해 평가됩니다.

연구 약물의 이론적 근거 결핵 참가자를 치료하기 위한 새로운 요법과 매우 효과적이고 내약성이 뛰어난 약물에 대한 필요성이 증가하고 있는 점을 고려할 때, 더 높은 효능과 더 낮은 부작용을 생성하도록 강화된 확립된 항결핵 약물의 항결핵 활성을 평가하는 것이 중요합니다. , 또는 둘 다. 이러한 평가는 신중하게 수행되고, 통제되고, 표준화된 EBA 연구에서 이루어져야 하며, 새로운 요법에 대한 잠재적인 향후 연구를 위한 구성 요소로서의 기여를 결정해야 합니다. 본 연구의 결과는 향후 장기간에 걸친 연구를 뒷받침하는 데 사용될 것입니다. 활동 근거: EBA 기간을 7일에서 14일로 연장하는 것은 알피벡티르의 전체 항미코박테리아 효과가 7일 기간 내에 완전히 관찰되지 않을 수 있다는 데이터를 통해 알 수 있습니다. 안전. 이 용량 수준에 대한 인체 데이터가 없기 때문에 주의 깊은 모니터링이 필요하지만, INH 내성 및 기타 DR-TB에 대한 보다 효과적인 치료 요법의 잠재적 이점이 이러한 탐구를 정당화합니다. 안전성 근거: 이 연구에 45mg 용량의 알피벡티르를 포함시키는 것은 이전 1상 또는 2상 시험에서 테스트되지 않았음에도 불구하고 안전하고 내약성이 우수할 것으로 예상됩니다. 이 전제에 대한 치료 및 평가 전반에 걸쳐 참가자를 모니터링하기 위해 적절한 안전 조치가 마련되어 있습니다. 전임상 모델에서 인간까지의 약력학 규모 확장은 더 높은 용량이 유리한 안전성 프로필을 유지하면서 치료 활성을 극대화할 가능성이 있음을 시사합니다. 유망한 전임상 및 2A상 결과를 고려할 때, 통제된 임상 시험에서 알피벡티르의 용량을 최적화하는 것은 과학적으로 타당하고 윤리적으로 책임이 있습니다. 임상시험 설계에는 부작용을 즉시 식별하고 관리하기 위한 포괄적인 안전성 평가가 포함됩니다. 5가지 약물 요법(A45E250RZE)의 14일 조사는 중요한 조종사 안전 및 내약성 데이터를 제공할 것입니다. RZE 기반 요법과 관련된 간독성 효과는 치료 후반에 발생할 수 있으므로 14일 데이터는 개발 후기 단계로 이동할 때 요법의 안전성에 대한 일부 증거를 제공할 것입니다. 이 접근 방식을 통해 잠재적인 간독성 효과 또는 기타 부작용을 조기에 식별하고 관리함으로써 참가자를 보호하고 향후 단계 연구에 정보를 제공할 수 있습니다.

제어 근거: HRZE는 현재 PTB용 SOC로서 제어 암으로 사용되고 있습니다. HRZE를 사용하면 WHO 승인 요법 및 미생물학적 통제와 다른 연구 부문의 안전성을 직접 비교할 수 있습니다.

제제 및 용량 선택의 근거 Alpibectir Alpibectir는 Eto의 박테리아 내 생체활성화를 증가시키므로 Eto와 함께 작용하여 Eto 용량을 늘리지 않고도 결핵에서 Eto 노출을 향상시킵니다. 알피벡티르 45mg 용량의 선택은 동물 모델에서 인간까지의 약력학적 규모를 기반으로 하며, 이는 전임상 시험에서 상당한 박테리아 부하 감소로 입증된 바와 같이 이 용량이 유리한 안전성 프로필을 유지하면서 치료 활성을 극대화할 가능성이 있음을 나타냅니다. 전임상 데이터에 따르면 최대 1.6 mg/kg 용량의 알피벡티르가 BALB/c 마우스 모델의 사망률을 예방했으며, 이는 더 높은 용량에서 약물의 보호 효과를 시사합니다. 알피벡티르와 Eto의 병용 요법은 전임상 시험과 최근 2상 EBA에서 입증된 바와 같이 Eto의 살균 효과를 강화하는 화합물의 능력에 기반을 두고 있습니다. 이 시험에서는 필요한 Eto의 유효 용량을 줄여 잠재적으로 약물의 부작용을 줄이고 환자의 내약성을 향상시킬 수 있는 가능성을 추가로 평가하려고 합니다.

ENABLE 45mg 알피벡티르 및 125~250mg Eto와 함께 Eto 120~500mg과 함께 9mg 및 27mg의 알피벡티르 용량을 평가하는 TASK-010 시험에서 탐색된 요법은 PKPD 모델링을 지원하고 강력한 용량을 설정합니다. 최상의 복용량 조합을 지원하는 반응 곡선.

Ethionamide 이 연구에서는 Eto의 두 가지 용량(125mg 및 250mg)이 사용됩니다. EBA는 최근 TASK-010 2a상 시험에서 알피벡티르 27mg과 병용했을 때 두 가지 용량 모두에서 나타났으며, 이 용량 역시 참가자들에게 잘 내약되었습니다. 목표는 내약성을 보장하기 위해 알피벡티르와 함께 Eto의 낮은 활성 용량을 유지하는 것입니다.

리팜피신(A45E250RZE) 알피벡티르, Eto 및 RZE(리팜피신, 피라진아미드 및 에탐부톨)와의 병용요법을 포함시키는 것은 포괄적인 결핵 치료 요법의 일부로 병용요법의 EBA를 평가하도록 설계되었습니다. 이는 잠재적으로 추가 시험 설계에 영향을 미칠 수 있습니다. 또한 우리는 특히 저항이나 기타 금기 사항으로 인해 INH를 사용할 수 없는 상황에서 AlpE 조합이 실행 가능한 대체 INH 역할을 할 수 있는지 평가하는 것을 목표로 합니다. 본 연구에서는 A45E250RZE 조합의 안전성에 중점을 둘 것입니다.

피리독신 모든 참가자는 국가 결핵 지침에 따라 이소니아지드 관련 또는 에티오나미드 관련 말초 신경병증에 대한 예방 조치로 피리독신을 투여받게 됩니다. 현재 이 용량은 1일 1회 25mg 또는 이소니아지드 또는 에티오나미드 각 용량과 함께 투여됩니다.

ART 다중 코호트 설계를 사용하여 A45E250RZE 조합의 안전성뿐만 아니라 더 높은 알피벡티르 용량에서 AlpE 조합의 초기 안전성이 결정될 것입니다. 남아프리카에서는 결핵 진단을 받은 환자의 1/3에서 1/2이 HIV에 동시 감염되어 있습니다. ART가 결핵 약물이나 요법의 활성에 미치는 영향을 이해하는 것이 중요합니다. 따라서 우리는 현재 1차 치료법으로 권장되는 제한된 수의 ART 옵션 중 하나를 받고 있는 HIV/TB 동시 감염 환자를 포함하기로 결정했습니다. 이 결정적인 그룹을 포함시키는 것은 요법의 활성이나 대사와 관련된 다양한 기질을 억제하거나 유도하는 각 약물의 알려진 효과에 의해 결정되는 ART의 효능에 심각한 영향을 미칠 가능성이 없습니다. 이를 통해 연구에서는 참가자에 대한 위험을 최소화하면서 조기 안전 데이터를 생성할 수 있습니다. 허용되는 ART 요법에는 2가지 비뉴클레오시드 역전사효소 억제제(NRTI)와 돌루테그라비르가 포함됩니다. 허용되는 NRTI에는 엠트리시타빈, 라미부딘 및/또는 테노포비르가 포함될 수 있습니다.

돌루테그라비르(Mondleki, 2022):

• 돌루테그라비르는 대사 효소를 유도하거나 억제하지 않습니다. 돌루테그라비르는 약물 유출 펌프 P-gp 및 BCRP의 기질입니다. 이는 주로 UGT1A1 효소에 의해 대사되고, CYP3A4, UGT1A3 및 1A9에 의해 더 적은 정도로 대사됩니다.
• 알피벡티르는 CYP3A4, P-gp 및 BCRP를 억제할 위험이 최소화됩니다(섹션 3.1). 시험관 내 연구가 계획되어 수행될 예정이지만 UGT1A1에 대한 알피벡티르의 효과에 대한 정보는 없습니다. INH는 CYP3A4 억제에 작은 영향을 미치며, 이 효과는 느린 아세틸화기에서 더 두드러질 수 있지만 임상 효과는 미미할 것 같습니다.
• 리팜피신과 병용투여 시 더 낮은 농도의 돌루테그라비르가 발견되었으나 바이러스 억제에 영향을 미치지 않은 것으로 입증된 현재 이용 가능한 데이터에 따르면, 돌루테그라비르와 AlpE 병용 또는 HRZE 사이에 임상적으로 유의한 약물간 상호작용은 예상되지 않습니다. 윌트셔, 2023). 현재 남아프리카 보건부 지침에서는 돌루테그라비르 용량을 1일 2회(1일 50mg에서) 50mg으로 늘릴 것을 권장합니다(1차 진료 가이드, 2021). 이는 리팜피신을 투여받는 군에 무작위로 배정된 참가자에게 시행될 것입니다.

엠트리시타빈, 라미부딘, 테노포비르(NRTI)

• 엠트리시타빈, 라미부딘 및 테노포비르는 CYP 효소의 기질이나 억제제가 아니지만 다양한 수송체 단백질의 기질입니다. 예를 들어, 테노포비르는 BCRP/ABCG2 및 P-당단백질/ABCB1의 기질이자 MRP2 억제제입니다(Wassner, 2020).
• 현재 이용 가능한 데이터에 따르면 NRTI와 AlpE 조합 또는 RZE 사이에 임상적으로 유의미한 약물-약물 상호작용은 예상되지 않습니다.