口服 Alpibectir 与乙硫异烟胺联用的早期效果、安全性和可接受性研究 (ENABLE)

该试验旨在评估 alpibectir 与其他抗分枝杆菌药物（特别是 Eto）联合使用 14 天的抗分枝杆菌喷射物和安全性。 总体目标是优化 alpibectir 和 ethionamide 的剂量，并确认 A45E250RZE 方案的安全性，以供未来评估作为 INH 单耐药结核病的替代方案。 TASK-010 2A 期和 ENABLE 研究的数据将支持评估 AlpE 的最佳剂量组合，以进入后期研究。 EBA 历来执行时间为 2 至 14 天。 该研究将采用标准的 14 天 EBA 设计，具有多个平行和顺序治疗组。

第 1 组：

第 1 组和第 2 组：该队列将添加到 TASK-010 研究 (NCT05473195) 中生成的证据基础，以支持 alpibectir 和乙硫异烟胺 (AlpE) 的剂量优化，并确定 alpibectir 45 mg 在人类中的安全性，该剂量迄今为止尚未评估。

中期安全审查：一旦完成对第 1 组和第 2 组接受 45 mg 剂量 alpibectir 的部分参与者的安全审查，第 1 组完成后，第 2 组将被允许开始招募。

第 2 组：

第 4 组：将第 1 组和第 2 组确定的安全且耐受性良好的 AlpE 剂量与标准剂量的利福平、异烟肼和乙胺丁醇 (A45E250RZE) 组合。 在此，AlpE 取代了治疗方案中的异烟肼，作为未来计划使用该组合的一部分。 这将确定标准利福平剂量下这种 5 种药物组合的安全性。 一种耐受性良好、可爱、每日一次的口服给药方案将使 AlpE 组合能够被患者耐受，从而使世界上不太富裕地区的大多数结核病患者能够耐受。 所有参与者将继续接受医疗护理，并从入院到治疗期第 15 天都将在医院接受安置和监测；这将允许在开始治疗时持续监测每个参与者的健康状况，如果他/她的状况向研究者表明这将是他/她的情况，任何参与者都可以在试验的任何阶段退出并从研究治疗中删除。她的最大利益。

生物标志物 新结核病药物的传统 2A 概念验证研究还可以探索在 CFU 或 TTP 测量之外的短期试验中测量结核病治疗活性的新方法。 每种化疗药物都有可能在联合治疗方案中与其他药物发挥相互作用，通常是协同作用，但仅通过测量痰 CFU 或 TTP 的下降并不能捕获这一属性。 新型痰生物标志物和来自血液样本的生物标志物可能有潜力替代或补充传统的基于痰培养的方法来评估治疗反应。 宿主衍生标记也可能能够描述新药的 EBA。

全血生物标志物：

全血 RNA 分析正在成为无病原体诊断和结核病治疗监测的一种有前景的工具。 这种方法有可能彻底改变结核病管理，因为它提供了一种精确、个性化的方法来确定实现无复发治愈所需的抗结核治疗持续时间。 Heyckendorf 及其同事对 22 基因转录组特征模型 (TB22) 的识别和验证是该领域的重大进步。 与其他 17 个公开可用的 RNA 特征相比，TB22 在预测个体治疗终点方面表现出了卓越的性能。 具体而言，TB22 在识别治疗结束时间点方面表现出很高的准确性，预测临床结果的 AUC 为 0.94。 该模型还表明，耐多药结核病（MDR-TB）患者可以通过显着缩短治疗时间来实现治愈。 同意在 TB22 等模型或其他研究新型生物标志物使用的模型中评估全血 RNA 的参与者将收集全血。

痰液生物标志物：

分子细菌负荷测定 (TB-MBLA) 和 PATHFAST (LAM) 是新型生物标志物，正在评估其改善结核病治疗监测的潜力。 TB-MBLA 通过检测 RNA 来快速、精确地测量细菌负荷，这较少受到不可培养细菌存在的影响。 该检测与适当的 RNA 防腐剂相结合，可以实时了解细菌负荷和治疗有效性。 PATHFAST (LAM) 专注于检测痰中的阿拉伯脂甘露聚糖 (LAM)，这是分枝杆菌细胞壁的一个组成部分。 LAM 检测可以作为活动性结核病的生物标志物，提供额外的诊断信息。 将其整合到治疗监测中可以帮助评估结核病药物的有效性，特别是在减少肺部细菌负荷方面。 这些生物标志物将在本方案的 2A 环境中作为次要和探索性终点进行评估。

研究药物原理 鉴于对治疗结核病参与者的新疗法和高效、耐受性良好的药物的需求不断增加，评估现有抗结核药物的抗结核活性非常重要，这些药物已得到增强，可产生更高的有效性、更低的不良反应，或两者兼而有之。 这些评估应该在仔细进行、控制和标准化的 EBA 研究中进行，以确定它们的贡献，作为未来新疗法潜在研究的基础。 这项研究的结果将用于支持未来更长期的研究。 活动理由：将 EBA 持续时间从 7 天延长至 14 天是因为数据表明 alpibectir 的全部抗分枝杆菌效应可能无法在 7 天的时间内完全观察到，因此更长的持续时间可以更准确地评估其活性和安全。 由于缺乏该剂量水平的人体数据，需要仔细监测，但针对 INH 耐药性和其他耐药结核病的更有效治疗方案的潜在益处证明了这一探索的合理性。 安全性原理：尽管尚未在之前的 1 期或 2 期试验中进行测试，但本研究中纳入 45 mg 剂量的 alpibectir 预计是安全且耐受性良好的。 采取适当的安全措施来监控参与者的整个治疗和评估过程。 从临床前模型到人体的药效学研究表明，较高的剂量可能会最大限度地提高治疗活性，同时保持良好的安全性。 鉴于令人鼓舞的临床前和 2A 期结果，在对照临床试验中优化 alpibectir 的剂量既具有科学合理性，又具有伦理责任。 试验设计包括全面的安全评估，以及时识别和管理任何不良事件。 为期 14 天的 5 种药物治疗方案 (A45E250RZE) 的研究将提供重要的飞行员安全性和耐受性数据。 与基于 RZE 的方案相关的肝毒性效应可能会在治疗后期发生，因此 14 天的数据将为该方案在进入后期开发阶段时的安全性提供一些证据。 这种方法确保尽早识别和管理任何潜在的肝毒性效应或其他不良事件，从而保护参与者并为未来的阶段研究提供信息。

控制原理：HRZE 被用作控制臂，就像 PTB 的当前 SOC 一样。 使用 HRZE 可以将不同研究组的安全性与 WHO 批准的治疗方案和微生物控制进行直接比较。

选择药物和剂量的基本原理 Alpibectir Alpibectir 可增加 Eto 的细菌内生物活性，因此与 Eto 联合使用可增强 TB 中 Eto 的暴露，而无需增加 Eto 的剂量。 选择 45 mg 剂量的 alpibectir 是基于从动物模型到人类的药效学缩放，这表明该剂量可能最大限度地提高治疗活性，同时保持良好的安全性，临床前试验中细菌负荷的大幅减少就证明了这一点。 临床前数据显示，alpibectir 在高达 1.6 mg/kg 的剂量下可预防 BALB/c 小鼠模型的死亡，这表明该药物在较高剂量下具有保护作用。 Alpibectir 和 Eto 的联合治疗基于该化合物能够增强 Eto 的杀菌效果，这一点已在临床前试验和最近的 2 期 EBA 中得到证明。 该试验旨在进一步评估减少 Eto 所需有效剂量的潜力，从而有可能减少药物的副作用，并增强患者的耐受性。

TASK-010 试验中探索的治疗方案评估了 9 mg 和 27 mg alpibectir 以及 Eto 120-500 mg 的剂量，当与 ENABLE 45 mg alpibectir 和 125-250 mg Eto 合并时，将支持 PKPD 模型并建立稳健的剂量-反应曲线支持最佳剂量组合。

乙硫异烟胺 本研究将使用两种剂量的乙硫异烟胺：125 mg 和 250 mg。 在最近的 TASK-010 2a 期试验中，当与 alpibectir 27 mg 联合使用时，两种剂量中都观察到了 EBA，这些剂量在参与者中也具有良好的耐受性。 目的是维持 Eto 与 alpibectir 组合的低活性剂量，以确保耐受性。

利福平 (A45E250RZE) 包含 alpibectir、Eto 和 RZE（利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇）的联合治疗组旨在评估该联合治疗方案的 EBA，作为综合结核病治疗方案的一部分。 这可能会为进一步试验的设计提供信息。 此外，我们的目的是评估 AlpE 组合是否可以作为 INH 的可行替代品，特别是在因耐药或其他禁忌症而无法使用 INH 的情况下。 本研究将重点关注 A45E250RZE 组合的安全性。

吡哆醇 根据国家结核病指南，所有参与者都将接受吡哆醇作为预防异烟肼相关或乙硫异烟胺相关周围神经病变的药物。 目前为每日一次口服 25 毫克，或与每次剂量的异烟肼或乙硫异烟胺一起服用。

ART 使用多队列设计，将确定 AlpE 组合在较高 alpibectir 剂量下的早期安全性，以及 A45E250RZE 组合的安全性。 在南非，1/3 至 1/2 被诊断患有结核病的患者同时感染艾滋病毒。 了解 ART 对任何结核病药物或治疗方案的活性的影响非常重要。 因此，我们选择将 HIV/TB 合并感染的参与者纳入其中，这些参与者正在接受目前推荐作为一线治疗的有限数量的 ART 方案中的一种。 纳入这一关键群体不太可能对治疗方案的活性或 ART 的功效产生显着影响，这取决于每种药物对抑制或诱导参与代谢的各种底物的已知作用。 这使得研究能够生成早期安全数据，同时将参与者的风险降至最低。 允许的 ART 方案包括 2 种非核苷逆转录酶抑制剂 (NRTI) 和多替拉韦。 允许的 NRTI 可能包括恩曲他滨、拉米夫定和/或替诺福韦。

多替拉韦（Mondleki，2022）：

• 多替拉韦不会诱导或抑制代谢酶。 多替拉韦是药物外排泵 P-gp 和 BCRP 的底物。 它主要由酶 UGT1A1 代谢，少量由 CYP3A4、UGT1A3 和 1A9 代谢。
• Alpibectir 抑制 CYP3A4、P-gp 和 BCRP 的风险极小（第 3.1 节）。 尽管已计划并将进行体外研究，但尚无关于 alpibectir 对 UGT1A1 影响的信息。 INH 对 CYP3A4 抑制作用很小，这种作用在慢乙酰化剂中可能更明显，尽管临床作用可能不大。
• 根据目前可获得的数据，当与利福平共同给药时，发现多替拉韦浓度较低，但对病毒抑制没有影响，因此预计多替拉韦与 AlpE 组合或 HRZE 之间不会出现临床上显着的药物相互作用（Sekaggya-威尔特郡，2023）。 南非卫生部现行指南建议将多替拉韦的剂量从每天 50 毫克增加到每天两次 50 毫克（初级保健指南，2021 年）。 这将在随机接受利福平的受试者中实施。

恩曲他滨、拉米夫定、替诺福韦 (NRTI)

• 恩曲他滨、拉米夫定和替诺福韦不是 CYP 酶的底物或抑制剂，而是各种转运蛋白的底物。 例如，替诺福韦是 BCRP/ABCG2 和 P-糖蛋白/ABCB1 的底物，也是 MRP2 的抑制剂 (Wassner, 2020)。
• 根据目前可获得的数据，预计 NRTI 与 AlpE 组合或 RZE 之间不会出现临床上显着的药物相互作用。