En studie av de tidiga effekterna, säkerheten och acceptansen av oralt Alpibectir i kombination med etionamid (ENABLE)

Denna studie är utformad för att utvärdera de antimykobakteriella utstötningarna och säkerheten av alpibectir i kombination med andra antimykobakteriella medel, särskilt Eto, under en 14-dagarsperiod. Det övergripande målet är att optimera dosen av både alpibektir och etionamid och att bekräfta säkerheten för A45E250RZE-kuren för framtida utvärdering som en alternativ regim för INH mono-resistent tuberkulos. Data från TASK-010 fas 2A och ENABLE-studien kommer att stödja utvärdering av den optimala doskombinationen av AlpE för att gå vidare till senare fasstudier. EBA har historiskt genomförts mellan 2 och 14 dagar. Denna studie kommer att vara en standard 14-dagars EBA-design med flera parallella och sekventiella behandlingsarmar.

Kohort 1:

Arm 1 och 2: Denna kohort kommer att lägga till evidensbasen som genererats i TASK-010-studien (NCT05473195) för att stödja dosoptimering av alpibectir och ethionamid (AlpE) och fastställa säkerheten för alpibectir 45 mg hos människor, en dos som hittills har inte utvärderats.

Interimssäkerhetsgenomgång: när en säkerhetsgenomgång av en undergrupp av deltagare i arm 1 och 2 som får 45 mg dosen alpibectir är klar, kommer kohort 2 att tillåtas att börja rekrytera när grupp 1 är klar.

Kohort 2:

Arm 4: kommer att kombinera AlpE i doser som bedöms vara säkra och väl tolererade från arm 1 och 2, med standarddoser av rifampicin, isoniazid och etambutol (A45E250RZE). Här ersätter AlpE isoniazid i behandlingen som en del av den planerade framtida användningen av kombinationen. Detta kommer att fastställa säkerheten för denna kombination av 5 läkemedel vid standarddoser av rifampicin. En väl tolererad, bedårande, oral doseringsregim en gång dagligen skulle göra AlpE-kombinationen tolerabel för patienter och därmed för majoriteten av människor som lider av TB i mindre välbärgade regioner i världen. Alla deltagare kommer att förbli under läkarvård och kommer att inhysas och övervakas på sjukhus från intagning till dag 15 av behandlingsperioden; detta kommer att möjliggöra kontinuerlig övervakning av hälsotillståndet för varje deltagare medan behandlingen påbörjas, varav alla kan avbrytas i vilket skede av försöket och tas bort från studiebehandlingen om hans/hennes tillstånd skulle antyda för utredaren att detta skulle vara i hans/hennes/hennes tillstånd. hennes bästa intresse.

Biomarkörer De traditionella 2A proof-of-concept-studierna för nya TB-läkemedel gör det också möjligt att utforska nya sätt att mäta TB-behandlingsaktivitet i korta försök utöver mätning av CFU eller TTP. Varje kemoterapeutiskt medel har potential att bidra med en interaktiv, ofta synergistisk, roll med andra medel i en kombinationsbehandling, men detta attribut fångas inte upp genom att enbart mäta nedgången i sputum-CFU eller TTP. Nya sputumbiomarkörer och biomarkörer från blodprover kan ha potential att ersätta eller komplettera traditionella sputumodlingsbaserade metoder för att bedöma behandlingssvar. Värdhärledda markörer kan också kunna beskriva EBA för nya läkemedel.

Helblodsbiomarkörer:

Helblods-RNA-analys håller på att dyka upp som ett lovande verktyg för patogenfri diagnos och övervakning av TB-behandling. Detta tillvägagångssätt har potential att revolutionera TB-hanteringen genom att använda en exakt, individualiserad metod för att bestämma varaktigheten av anti-TB-terapi som behövs för att uppnå ett återfallsfritt botemedel. Identifieringen och valideringen av en 22-geners transkriptomisk signaturmodell (TB22) av Heyckendorf och kollegor tjänar som ett betydande framsteg inom detta område. TB22 har visat överlägsen prestanda när det gäller att förutsäga individuella behandlingsslutpunkter jämfört med 17 andra offentligt tillgängliga RNA-signaturer. Specifikt visade TB22 hög noggrannhet vid identifiering av tidpunkter vid slutet av behandlingen, med en AUC på 0,94 för att förutsäga kliniska resultat. Modellen indikerade också att bot kunde uppnås med betydligt kortare behandlingsperioder för patienter med multiresistent TB (MDR-TB). Helblod kommer att samlas in hos deltagare som samtycker till utvärdering av helblods-RNA i modeller som TB22 eller andra som undersöker användningen av nya biomarkörer.

Sputumbiomarkörer:

Molecular Bacterial Load Assay (TB-MBLA) och PATHFAST (LAM) är nya biomarkörer som utvärderas för deras potential att förbättra övervakningen av TB-behandling. TB-MBLA ger en snabb och exakt mätning av bakteriell belastning genom att detektera RNA, som påverkas mindre av närvaron av icke-odlingsbara bakterier. Denna analys, i kombination med lämpliga RNA-konserveringsmedel, kan ge realtidsinsikter om bakteriebördan och behandlingens eqicacy. PATHFAST (LAM) fokuserar på att detektera lipoarabinomannan (LAM) i sputum, en komponent i den mykobakteriella cellväggen. LAM-detektion kan fungera som en biomarkör för aktiv TB, vilket ger ett extra lager av diagnostisk information. Dess integrering i behandlingsövervakning kan hjälpa till att bedöma effektiviteten av TB-läkemedel, särskilt för att minska bakteriebelastningen i lungorna. Dessa biomarkörer kommer att utvärderas för användning som sekundära och utforskande endpoints i 2A-inställning inom detta protokoll.

Studieläkemedelsmotiv Med tanke på det ökande behovet av nya kurer och mycket eqektiva, vältolererade läkemedel för att behandla deltagare med TB, är det viktigt att utvärdera antituberkulosaktiviteten hos etablerade anti-TB-läkemedel som har förbättrats för att generera högre eqicacy, lägre biverkningar , eller båda. Dessa utvärderingar bör ske i en noggrant genomförd, kontrollerad och standardiserad EBA-studie för att fastställa deras bidrag som byggstenar för potentiella framtida studier av nya regimer. Resultaten av denna studie kommer att användas för att stödja framtida studier av längre varaktighet. Aktivitetsmotiv: Att förlänga EBA-varaktigheten från 7 till 14 dagar är informerad av data som tyder på att den fullständiga antimykobakteriella effekten av alpibectir kanske inte är helt observerbar inom 7-dagarsperioden, så en längre varaktighet möjliggör en mer exakt bedömning av dess aktivitet och säkerhet. Frånvaron av mänskliga data på denna dosnivå kräver noggrann övervakning, men de potentiella fördelarna med en mer ekektiv behandlingsregim för INH-resistenta och annan DR-TB motiverar denna utforskning. Säkerhetsmotiv: Inkluderingen av en dos på 45 mg alpibectir i denna studie, trots att den inte har testats i tidigare fas 1 eller 2 studier, förväntas vara säker och väl tolererad. Lämpliga säkerhetsåtgärder är på plats för att övervaka deltagarna under hela deras behandling och utvärdering av denna premiss. Farmakodynamisk skalning från prekliniska modeller till människor tyder på att den högre dosen sannolikt maximerar den terapeutiska aktiviteten samtidigt som en gynnsam säkerhetsprofil bibehålls. Med tanke på de lovande prekliniska resultaten och fas 2A-resultaten är det både vetenskapligt motiverat och etiskt ansvarsfullt att optimera dosen av alpibektir i en kontrollerad klinisk prövning. Utformningen av försöket inkluderar omfattande säkerhetsbedömningar för att identifiera och hantera eventuella negativa händelser omedelbart. Undersökningen på 14 dagar i en 5-läkemedelsregim (A45E250RZE) kommer att ge avgörande pilotsäkerhets- och tolerabilitetsdata. Levertoxiska effekter associerade med RZE-baserade regimer kan inträffa senare i behandlingen, och därför kommer 14-dagarsdata att ge vissa bevis på regimens säkerhet när man går in i senare utvecklingsfaser. Detta tillvägagångssätt säkerställer att alla potentiella hepatotoxiska effekter eller andra biverkningar identifieras och hanteras tidigt, vilket skyddar deltagarna och informerar framtida fasstudier.

Styrrationale: HRZE används som kontrollarm som nuvarande SOC för PTB. Användning av HRZE möjliggör en direkt jämförelse av säkerheten för de olika studiearmarna mot WHO-godkänd regim och en mikrobiologisk kontroll.

Skäl för valet av medlen och doser Alpibectir Alpibectir ökar intrabakteriell bioaktivering av Eto och fungerar som sådan i kombination med Eto för att öka Eto-exponeringen vid tuberkulos utan att öka dosen av Eto. Valet av en dos på 45 mg alpibectir är baserat på farmakodynamisk skalning från djurmodeller till människor, vilket indikerar att denna dos sannolikt kommer att maximera den terapeutiska aktiviteten samtidigt som den bibehåller en gynnsam säkerhetsprofil, vilket framgår av en betydande minskning av bakteriemängden i prekliniska prövningar. Prekliniska data som visar att alpibektir vid doser på upp till 1,6 mg/kg förhindrade dödlighet i en BALB/c-musmodell, vilket tyder på en skyddande effekt av läkemedlet vid högre doser. Kombinationsterapiarmar med alpibectir och Eto är grundade i substansens förmåga att förstärka den bakteriedödande effekten av Eto, vilket bevisats i prekliniska prövningar och den senaste fas 2 EBA. Försöket syftar till att ytterligare utvärdera potentialen för att minska den effektiva dosen av Eto som krävs, och därmed potentiellt minska läkemedlets biverkningar och förbättra patientens tolerabilitet.

Regimer som utforskas i TASK-010-studien som utvärderar doser på 9 mg och 27 mg alpibectir tillsammans med Eto 120-500 mg, när de kombineras med ENABLE 45 mg alpibectir och 125-250 mg Eto kommer att stödja PKPD-modellering och etablera en robust dos- svarskurva för att stödja den bästa doskombinationen.

Etionamid Två doser av Eto kommer att användas i denna studie, 125 mg och 250 mg. EBA sågs i båda doserna när de kombinerades med alpibectir 27 mg i den senaste TASK-010 fas 2a-studien, dessa doser tolererades också väl hos deltagarna. Syftet är att bibehålla en låg, aktiv dos av Eto i kombination med alpibectir för att säkerställa tolerabilitet.

Rifampicin (A45E250RZE) Inkluderingen av en kombinationsarm med alpibectir, Eto och RZE (Rifampicin, Pyrazinamid och Ethambutol) är utformad för att utvärdera kombinationens EBA som en del av en omfattande behandlingsregimen för tuberkulos. Detta skulle potentiellt kunna bidra till utformningen av ytterligare försök. Dessutom strävar vi efter att bedöma om AlpE-kombinationen kan fungera som ett gångbart alternativ för INH, särskilt i situationer där INH inte kan användas på grund av resistens eller andra kontraindikationer. Denna studie kommer att fokusera på säkerheten för kombinationen A45E250RZE.

Pyridoxin Alla deltagare kommer att få pyridoxin som profylax mot isoniazidrelaterad eller etionamidrelaterad perifer neuropati, enligt de nationella TB-riktlinjerna. För närvarande är detta 25 mg oralt en gång dagligen, eller med varje dos av isoniazid eller etionamid.

ART Genom att använda multikohortdesignen kommer den tidiga säkerheten för AlpE-kombinationen vid högre alpibektirdoser att bestämmas, liksom säkerheten för A45E250RZE-kombinationen. I Sydafrika är mellan 1/3 och ½ patienter som diagnostiserats med TB samtidigt infekterade med HIV. Det är viktigt att förstå vilken inverkan ART kommer att ha på aktiviteten av alla TB-läkemedel eller behandlingar. Som sådan har vi valt att inkludera deltagare med HIV/TB-saminfektion som får ett av ett begränsat antal ART-alternativ som för närvarande rekommenderas som förstahandsbehandling. Inkludering av denna kritiska grupp kommer sannolikt inte att ha någon betydande inverkan vare sig på aktiviteten av regimerna eller på effektiviteten av ART, som bestäms av den kända effekten av varje läkemedel på att hämma eller inducera olika substrat involverade i metabolism. Detta gör att studien kan generera tidiga säkerhetsdata med minimal risk för deltagarna. De tillåtna ART-regimerna inkluderar 2 icke-nukleosid omvända transkriptashämmare (NRTI) och dolutegravir. De tillåtna NRTI:erna kan inkludera Emtricitabin, Lamivudine och/eller Tenofovir.

Dolutegravir (Mondleki, 2022):

• Dolutegravir inducerar eller hämmar inte metaboliserande enzymer. Dolutegravir är ett substrat för läkemedelsutflödespumparna P-gp och BCRP. Det metaboliseras primärt av enzymet UGT1A1 och i mindre grad av CYP3A4 och UGT1A3 och 1A9.
• Alpibectir har en minimal risk för hämning av CYP3A4, P-gp och BCRP (avsnitt 3.1). Ingen information finns tillgänglig om effekten av alpibectir på UGT1A1, även om in vitro-arbete är planerat och kommer att genomföras. INH har en liten effekt på CYP3A4-hämning, denna effekt kan vara mer uttalad i långsamma acetylatorer även om den kliniska effekten sannolikt är blygsam.
• Baserat på för närvarande tillgängliga data där lägre koncentrationer av dolutegravir påträffades när det administrerades samtidigt med rifampicin men inte påvisades inverkan på viral suppression, förväntas ingen kliniskt signifikant läkemedelsinteraktion mellan dolutegravir och AlpE-kombinationen eller HRZE (Sekaggya- Wiltshire, 2023). Nuvarande riktlinjer för det sydafrikanska hälsodepartementet rekommenderar att dosen dolutegravir höjs till 50 mg två gånger dagligen (från 50 mg dagligen) (Primary Care Guide, 2021). Detta kommer att implementeras i deltagare randomiserade till armar som får rifampicin.

Emtricitabin, Lamivudin, Tenofovir (NRTI)

• Emtricitabin, lamivudin och tenofovir är inte substrat eller hämmare av CYP-enzymer utan är substrat för olika transportproteiner. Till exempel är Tenofovir ett substrat för BCRP/ABCG2 och P-glykoprotein/ABCB1, och en hämmare av MRP2 (Wassner, 2020).
• Baserat på för närvarande tillgängliga data förväntas ingen kliniskt signifikant läkemedelsinteraktion mellan NRTI och AlpE-kombinationen eller RZE.